簡介 INTRODUCTION 通過對致病性遺傳變異進行人群篩查，可以識別患有可干預的癌癥、心臟病和其他不會引起臨床關注的疾病的風險個體。例如，對未選擇的人群進行致病性/可能致病性BRCA1/2變異的篩查，可以識別出攜帶這些變異的個體，其中50%的陽性個體沒有明確的增加患癌風險的個人病史或家族史。此外，基因組篩查項目不僅可以識別患有早發性癌癥的個體，還可以改善高膽固醇個體的藥物管理。 遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征（BRCA1和BRCA2基因）、Lynch綜合征（MLH1, MSH2,MSH6, 和PMS2基因）和家族性高膽固醇血癥（LDLR, APOB, 和PCSK9基因）這三種遺傳病通過臨床干預措施可降低個體的發病率和死亡率（疾病預防和控制中心，一級證據）。然而，目前具有這些疾病遺傳風險的個體中，僅有一小部分被確診。本研究通過觀察性研究，回顧了Geisinger’s MyCode社區健康倡議參與的基因組篩查計劃的臨床數據，總結了具有可能導致上述三種遺傳病的致病性/可能致病性基因變異的成年受試者的臨床結局。本文著眼于識別遺傳狀態未知的個體，以及這些受試者在知曉基因檢測結果后可能獲得哪些干預措施，不僅為一級遺傳病人群篩查的臨床應用提供了早期證據，并強調了將遺傳信息轉化為臨床健康管理程序的重要性。
材料與方法
MATERIALS AND METHODS 1、受試者（Participants） 受試者包括2015年5月—2018年2月Geisinger’s MyCode研究披露的所有具有一級變異（致病性/可能致病性基因變異）的個體，從而讓參與者有足夠的時間進行推薦的疾病風險管理。 數據來源與管理 2、（Data sources and measurement） 本文回顧了2018年6月至7月的Geisinger電子健康記錄（electronic health record, EHR），包括個人病史和家族史、診斷結果，以及指南推薦的針對每種遺傳病（HBOC綜合征、Lynch綜合征和FH）的風險管理程序（見表1）。 表1. 個人病史、家族史和相關疾病風險管理 3、統計方法（Statistical methods） 所有數據均按照缺失值和異常值進行匯總，分析采用SAS v9.4 (SAS Institute Inc.， Cary, NC)。 結果 RESULTS 1、 受試者特征（Participant characteristics） 本研究中受試者（n=351）的人口統計與健康特征見表2。其中349名受試者中發現了三種遺傳病的致病性/可能致病性變異。受試者中54%為女性，99%自述為歐洲血統，99%自述為非西班牙裔種族，年齡中位數為63歲。與成年的MyCode受試者和活躍的Geisinger患者相比，受試者中歐洲血統和非西班牙裔種族的比率顯著更高，中位年齡較大，合并癥指數更高。從基因檢測結果發布到電子病歷核查的中位時間為21.8個月（范圍0.6–43.4個月）。在MyCode結果公布之前，87%的受試者（305/351）不知道臨床基因檢測的結果。 表2.受試者的人口統計與健康特征（n=351） 2、臨床結局（Clinical outcomes） （1）在305名不知道臨床基因檢測結果的受試者中，42%的個體HER記錄中有相關疾病的個人病史，50%的個體有相關疾病的家族史，總計65％的個體有相關疾病的個人和/或家族史的EHR證據（見圖1）。在基因檢測結果發布前，患有FH或Lynch綜合征的受試者均沒有相關的臨床診斷。與HBOC或Lynch綜合征患者相比，FH患者的相關個人病史和家族史更為常見。 （2）在基因檢測結果發布后，84%（255/305）的受試者按年齡、性別和之前的治療條件推薦進行疾病風險管理。其中70%（179/255）的受試者至少有一種推薦的風險管理程序，在推薦進行風險管理的受試者中，有59％（105/179）的個體曾進行了至少一項風險管理（例如，乳腺核磁共振）。在結果公布前，未進行任何建議風險管理的132名合格受試者中，有56％（n=75）的患者在公布后建議進行風險管理。 圖1. 相關個人病史和家族史的統計 （3）在基因檢測結果公布后，13%（41/305）事先未獲知結果的受試者的HER更新了相關臨床診斷（見表3）。 a. 在基因檢測結果公布后被診斷為HBOC相關病變的10名受試者中，有9人為0期、I期或II期疾病；另一組為漿液性輸卵管上皮內癌，這是HBOC相關卵巢癌的前驅病變。 b. 在結果公布后被診斷為Lynch相關病變的5名受試者都有腺瘤（4個是結腸腺瘤，1個是皮脂腺瘤）。在這15名HBOC或Lynch相關的受試者中，有8人（53%）的EHR文件顯示臨床診斷與基因檢測結果公布相關。 c. 在結果公布后被診斷攜帶FH變異的26名受試者中，20名為LDL-C≥190 mg/dL，5名為動脈粥樣硬化，4名為跛行和/或周圍性血管疾病，2名為腦血管意外，7名具有FH外表特征（3名為黃色瘤/瞼黃疣，4名為角膜弓）。其中17人（65%）的EHR文件顯示臨床診斷與基因檢測結果公布相關。 表3. 基因檢測結果公布前后合格受試者的 風險管理以及診斷的情況 在雙變量分析中，相關疾病的個人病史和家族史，臨床基因檢測結果公布后的遺傳咨詢，遺傳狀況（與HBOC相關變異相比，具有FH相關變異的受試者表現更好，Lynch綜合征相關變異的受試者表現更差），以及在公布前的建議時間間隔內的建議風險管理程序均與公布后采用一項或多項建議顯著相關（見表4）。在對包括這些變量以及年齡和女性的每個變量進行Logistic回歸分析時發現，公布結果后的遺傳咨詢、遺傳狀況和先前的風險管理仍與結果公布后推薦的風險管理程序顯著相關。 表4. 合格受試者的特征與基因檢測結果 公布后風險管理之間的關聯 結論 Conclusion 綜上，人群基因組篩查可以識別以前未被識別的具有癌癥和心臟病遺傳風險的高危個體，促進風險管理和早期癌癥檢測，這一點在針對具有一級基因變異個體的臨床結局研究中得到了證實。本研究還強調了確定最佳統計方法以解決電子病歷數據分析中潛在不確定性的必要性。 參考文獻： Adam H Buchanan, H Lester Kirchner, et al. Clinical Outcomes of a Genomic Screening Program for Actionable Genetic Conditions. Genet Med. 2020 Jun 30.
