心電圖（ECG）是一種非常有用的非侵入性的診斷方法。傳統的心電圖分析方法側重于特定的節段。而最近刊登于《Cell Systems》，名為“The Genetic Makeup of the Electrocardiogram”的文章，通過對英國生物樣本庫中的77,190例心電圖進行全面的深層表型分析，并結合大規模的全基因組關聯研究，揭示了遺傳變異具有獨特的心電圖特征，這些特征與擴張型心肌病和早復極有關，發現了BAG3、TMEM43、PRKCA、OBSCN、DKK1和KCDN3上的遺傳基因座。此項研究表明，對整個心電圖的高維分析可為研究心臟生物學和疾病以及進一步的藥物研發提供獨特的先機。
1 | 心電圖的時空分析可識別300多個遺傳基因座 |
2 | 個體遺傳變異表現出獨特的心電圖特征 |
3 | 特定的遺傳心電圖信號與擴張型心肌病相關 |
4 | 通過心電圖可以發現疾病相關的變異 |
研究方法
研究組對英國生物樣本庫中的7萬多份三導聯心電圖進行處理。對于每個個體，將多個心跳的ECG記錄平均到500個數據點，這些數據點代表在靜息狀態下的一個正常心臟傳導周期，稱之為“ECG形態表型”。500個數據點可以看作是500個特征或時間點，每個特征或時間點代表心動周期的不同部分。將所有個體的這些數據集合起來，在群體水平上研究遺傳因素對心電圖形態表型的影響。
主要研究結果
（1）研究組對標準化心電圖形態關聯譜進行無偏倚聚類分析，結果提示心電圖存在5種遺傳效應子集（圖1A）。A，B，D和E包含主要與心電圖的Q波，P波，R-S波和T波形態差異相關的變異。C包含影響ECG邊緣和影響心率成分的多種心電圖形態。盡管遺傳變異被分在具有相同形態特征的聚類中，但在每個聚類中多數變異又表現出了獨特的特征，表明了潛在的生物學差異。對每個聚類的差異通路分析，確定了與Q波相關的A簇特異性富集了與心肌功能相關的132條通路，包括“擴張型心肌病”、“心肌收縮”和“室間隔缺損”。
圖1. 遺傳變異對心電圖的主要影響
A: t-SNE圖來源于一個大型矩陣，包含GWAS中識別的所有主要遺傳變異的所有遺傳ECG特征。
B: 示例ECG特征被最有可能的候選致病基因所注釋，說明了每個聚類如何與其主要心電圖效應相聯系。
（2）假設Q-R上坡特性代表擴張型心肌病的生物標志物，為驗證這一觀點，研究組進行了一項心電圖孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）（固定效應逆方差加權法）分析，以揭示擴張型心肌病的遺傳心電圖特征。研究結果證實了-18ms與擴張型心肌病最為相關，但也揭示了在Q-R波前存在一個次級效應。此外，遺傳心電圖特征與擴張型心肌病風險增加之間存在一致關系。除了已知的BAG3和CLCNKA位點外，利用Q-R斜率特性作為誘餌，識別出了3個通過Bonferroni顯著閾值（p < 0.001）的擴張型心肌病變異：rs9909004（PRKCA），rs4685090(TMEM43)，rs60836537（OBSCN）（圖2A所示）。
心電圖對早復極的臨床診斷也是至關重要。此前一項嚴格二元定義早復極的GWAS研究發現了rs1545300（KCND3）位點。本研究組在分析該位點的完整心電圖形態時發現R波后44ms出現一個符合早復極標準的關聯峰。利用44ms的數據點作為誘餌，在P<5×10-8處發現了另外8個可能與早復極相關的位點，其中rs776293589（KCND3）和rs1733724（DKK1）位點在Bonferroni水平上顯著相關（圖2B所示）。
圖2. 擴張型心肌病與早復極的孟德爾隨機化研究
總結
雖然心電圖的遺傳影響早已確定，但這些分析主要基于心電圖的孤立片段。在這項研究中，研究組首次進行了心電圖的高維分析，鑒定出300多個全基因組遺傳位點，大多數位點此前均無報道。這些位點在心電圖上表現出獨特的關聯特征，例如，編碼鉀離子通道和鈣離子通道基因附近的變異表現出不同的特征，這表明在心動周期中離子通道的活性存在差異。這些數據為心臟生理學的生物學機制提供了獨特的見解，可以為心臟傳導的生物信息學模型提供信息。最后，研究組希望這種基于基因組和表型數據，同時利用多種相關特征的綜合分析方法也可以應用于其他高維數據集，如脂質體和代謝組學數據。
往期回顧
參考文獻：Verweij N, et al. The Genetic Makeup of the Electrocardiogram. Cell Syst. 2020 Sep 23; 11(3):229-238.
