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致心律失常性右室心肌病（Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）為常染色體顯性遺傳，其特征是以右心室為主的心肌細胞凋亡或壞死，并被脂肪和纖維結締組織替代，也可同時或單獨累及左心室。臨床可發生心力衰竭、心律失常和心臟性猝死等惡性事件。在符合2010年ARVC臨床診斷標準的2/3的患者中，攜帶的變異幾乎都是PKP2基因截短變異（PKP2tv），其導致無義介導的mRNA降解（NMD），推斷單倍劑量不足是其致病機制。ARVC具有不完全外顯和表型多樣性等特征。此外，在大規模群體測序項目中也發現了多個與ARVC相關的PKP2tv，并將其作為次要發現，支持了ARVC的遺傳復雜性，而不僅僅是簡單的單基因病。

UKB隊列：在UK Biobank數據庫中篩選攜帶PKP2tv的樣本并評估其表型，確定有ARVC表型的樣本和無明顯ARVC癥狀的樣本；

ARVC隊列：系統地整理PubMed文獻報道的ARVC和PKP2tv案例；

最后，比較兩隊列中PKP2tv的出現頻次。

在UKB隊列中有193名個體攜帶PKP2tv，僅3名（1.6%）個體的臨床表現與ARVC一致，其余190名無明顯ARVC癥狀。共鑒定出45個不同的PKP2tv，其中20個被報道過不止一次，其余25個是單例。超過10名個體中鑒定出5種不同的PKP2tv，且超過10名個體同時攜帶3種變異（c.2146-1G>c、p.Arg735*和Thr50Serf*61）。在ARVC隊列有487名ARVC患者，其中有134名患者攜帶PKP2tv，53個變異被報道過不止一次，其余81個是單例。超過10名個體中鑒定出9種不同的PKP2tv，占總數的47%（如圖1）。

圖1. ARVC和UKB隊列中的PKP2tv

注：在ARVC和UKB隊列中，超過10名個體中鑒定出PKP2tv的位置，N=攜帶該變異的具體人數，以及攜帶該變異人數占總體變異人數的百分比。

有25個PKP2tv在ARVC和UKB隊列都存在，分別占ARVC隊列的45.0%（220/487）和UKB隊列的82.6%（157/190）。除了p.Arg79*，其余24個變異的OR為0.047（95% CI，0.001-0.268；P=2.43×10?6)，均小于1（如圖2）。這表明在其他個體中，大多數PKP2tv攜帶者不會出現ARVC的臨床特征或確診為ARVC。

圖2. 在ARVC和UKB隊列中鑒定出的PKP2tv的比值比（OR）

注：在ARVC和UKB隊列中鑒定出的PKP2tv的次要等位基因頻率的OR。虛線表示OR值為1，在這條線以上的變異通常與ARVC相關。

盡管PKP2tv似乎與ARVC明確相關，但它們在一般人群中也普遍存在。在ARVC患者和一般通人群中，PKP2tv是多次發生的且是相同的變異，似乎PKP2tv在一般人群中更為常見，但只有少數高危變異致病。盡管PKP2tv導致單倍劑量不足是一種可信的疾病機制，但ARVC可能有更復雜的致病因素，并非簡單的孟德爾遺傳。因此有必要更詳細地了解PKP2tv如何結合相關的遺傳和環境危險因素導致ARVC。