導言：
基因測序技術的發展使人們對各種腎病背后的致病分子機制有了更深入的了解，遺傳學研究的結果越來越多地用于指導多種腎病的臨床管理，使醫生可以有針對性的對患者進行疾病監測、治療選擇和家族遺傳咨詢。遺傳分析被證實在兒科腎病，如先天性腎臟和泌尿系統畸形（CAKUT），以及激素抵抗型腎病綜合征的診斷中具有良好的應用價值。初步研究表明，基因檢測在成人腎病患者中也可以提供類似的診斷幫助。要達到遺傳學診斷的目的，首先需要根據患者的臨床表型，以及與疑似腎病相關的候選基因數目選擇合適的檢測內容。全基因組測序相較于基因組合檢測具有更高的診斷靈敏度，但如何從生成的大量數據中準確識別那些能夠解釋臨床表型的變異和次要發現（secondary findings）仍存在巨大挑戰。為了使精準醫學更好的運用到腎病的診斷治療中，必須解決腎病基因檢測伴隨而來的許多技術、醫師教育和倫理等問題1。
慢性腎病的患病率呈逐年上升的趨勢，全球一般人群患病率已超過10%，我國慢性腎病的患病率為10.8%，約有1.195億名患者2。慢性腎病發病較隱匿，常伴有心血管等多種并發癥，不同病種之間的臨床表型存在重疊，使疾病的認知率、診斷率、治療率均處于較低水平。研究發現，慢性腎病的發病與多種遺傳因素相關，遺傳性腎病約占成人終末期腎病（ESRD）的10%，兒科腎病的70%。該類疾病是由基因突變導致的，具有很高的遺傳比率，會伴隨基因在家族中廣泛傳遞，極大地威脅著整個家族的身體健康。遺傳性腎病根據致病基因數目的不同，分為單基因病（即單個基因突變足以導致疾病的發生），以及多基因病（即兩個及以上致病基因的累積效應導致疾病的發生）。單基因病又可根據遺傳方式分為顯性遺傳和隱性遺傳，隱性遺傳病具有很高的基因-表型相關性，該類疾病的癥狀通常在產前、兒童期或青少年期就顯現出來；顯性遺傳病的癥狀通常在成年后才表現出來，而且很多顯性遺傳病由于外顯率不全的問題使其基因-表型之間的相關性不像隱性遺傳病那么強3。
目前遺傳性腎病當中研究最多的是成人多囊腎。多囊腎（Polycystic kidney disease, PKD）是指雙腎多個腎小管節段或（和）腎小球囊進行性擴張，形成多個液性囊腫，并最終導致不同程度腎功能損傷的一類較常見的遺傳性腎病。多囊腎病根據遺傳方式可分為常染色體顯性遺傳型多囊腎病（ADPKD）和常染色體隱性遺傳型多囊腎病(ARPKD)。ADPKD是最常見的單基因遺傳性腎病，發病率為1/400-1/1000；ARPKD較少見，發病率約為1/20000，多發于圍產期胎兒、新生兒和嬰兒，青少年亦可發病，患者多在嬰幼兒期夭折。研究表明，ADPKD的致病基因是位于染色體16p13.3上的PKD1和位于染色體4q22.1上的PKD2，分別編碼多囊蛋白1和多囊蛋白2，共同表達于腎臟上皮細胞初級纖毛上。多囊蛋白1和多囊蛋白2相互作用形成受體通道復合物，在調控腎臟上皮細胞增殖、分化和遷移，維持正常腎小管形態發生和分化方面起作用。PKD1或PKD2基因上的突變，使其編碼的多囊蛋白的結構和功能異常，進而引起腎小管細胞內信號轉導異常，腎小管形態改變，導致多囊腎病。ARPKD的致病基因是位于染色體6p12.3-p12.2上的PKHD1，編碼肌纖維蛋白。ARPKD發生于成人，臨床上與ADPKD很難鑒別，可行肝臟超聲和肝活檢，并結合基因檢測來確定診斷4,5。
近年來，隨著人類基因組計劃的完成，基因測序技術應用于疾病診斷方面取得了顯著的成效，這反映了臨床醫學中遺傳病研究方式的轉變。對于疑似遺傳性腎病個體的傳統診斷方法包括臨床初診，復雜的和/或侵入性檢查（如腎活檢或生化檢測），以確定最可能的病因。現在，高通量測序技術的日益成熟以及測序成本的降低，使其可以廣泛應用到臨床診斷和研究當中，從而幫助患者準確快速的找到致病突變。
腎病患者的遺傳診斷首先是對其病史、臨床表型及其他相關資料(如生化、影像學及組織病理學結果)進行總結。這些表型可用于指導選擇基因檢測的模式。對于那些具有遺傳異質性、臨床表型不明確，或使用目標基因檢測（如Sanger或二代目標基因組合測序）而無明確結果的患者，可以運用更為廣泛的檢測方法，如全外顯子組測序（WES），檢測所有編碼區域的變異；全基因組測序(WGS)：檢測所有編碼和非編碼區域的變異，臨床變異結果的判讀需依據指南共識6-11。這個識別與患者表型相關的基因變異的過程，優先選擇的變異是基于此前報道過的與疾病相關的變異，以及與患病率和發病機制相符合的變異，并評估遺傳結果與臨床表型的一致性。對于那些被認為具有臨床診斷性的結果，若患者選擇接受，則將包括次要發現（secondary finding）的檢測結果返回給患者本人，用于告知預后和指導個性化治療，包括有針對性地進行疾病監測、治療選擇、推薦相關臨床檢測和家族遺傳咨詢。
繼本篇之后，新年伊始，Ali G. Gharavi領導的研究團隊再傳佳作，在《新英格蘭醫學雜志》上發表了一篇關于 “外顯子測序在腎病診斷中的應用”的雄文12。該項研究通過對3315名患有不同類型慢性腎病的患者進行全外顯子組測序，在307名患者中發現了具有診斷意義的變異。其研究結果進一步支持了基因測序技術在不同類別腎病個體化診斷和管理中的作用，并指出基因檢測有望指導患者參與相關臨床試驗和靶向治療。
安塞斯生物遺傳性腎病基因檢測項目
01
檢測意義
· 對遺傳性腎病患者進行早期診斷和鑒別診斷，通過生活方式干預和預防性治療，降低終末期腎病發生的風險；
· 對確定有遺傳性腎病風險的家族成員進行早期篩查；
·可指導遺傳性腎病患者進行生殖選擇，通過早期孕檢或移植前胚胎診斷等方法，避免下一代患病的風險。
02
適用人群
·臨床上疑似遺傳性腎病的患者；
·具有腎病家族史的高風險人群；
·對于已檢測到明確致病基因突變的患者的高危親屬，建議進行該特定致病變異位點的篩查。
03
檢測內容
項目分為：
1. 遺傳性腎小球疾病基因組合檢測：檢測涵蓋Alport綜合征、局灶性節段性腎小球硬化癥、Pierson 綜合征等相關44個致病基因的檢測。
2. 遺傳性腎小管和代謝性疾病基因組合檢測：涵蓋腎小管酸中毒、Bartter綜合征、假性醛固酮減少癥、腎源性尿崩癥等相關86個致病基因的檢測。
3. 腎臟和泌尿系統的先天性畸形基因組合檢測：檢測涵蓋腎缺如及腎發育不全、原發性膀胱輸尿管返流、腎小管發育不全等相關49個致病基因的檢測。
4. 腎石病基因組合檢測：檢測涵蓋胱氨酸尿癥、原發性高草酸尿癥、Dent、黃嘌呤尿等相關38個致病基因的檢測。
5. 腎臟纖毛病基因組合檢測：檢測涵蓋多囊腎、腎消耗病、髓質囊性腎病、口-面-指綜合征等相關85個致病基因的檢測。
6. 系統性紅斑狼瘡腎炎基因組合檢測：檢測涵蓋31個與系統性紅斑狼瘡腎炎相關致病基因的檢測。
7. 補體缺乏基因組合檢測：檢測涵蓋24個與補體缺乏相關致病基因的檢測。
8. 腎病全外顯子組檢測：檢測覆蓋人類約20000個基因的外顯子編碼區的檢測。
04
樣本類型
外周血（EDTA管、不少于4mL）
參考文獻：
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圖/文：醫學部
編輯：市場部
