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研究目的

LMNA相關(guān)的擴(kuò)張型心肌病（LMNA-DCM）是一種嚴(yán)重的危及生命的疾病，而目前的醫(yī)療水平仍然有限。這項(xiàng)2期研究評(píng)估了口服選擇性p38絲裂原激活蛋白激酶抑制劑ARRY-371797對(duì)LMNA-DCM患者的功能能力和心臟功能的影響。

研究方法

選擇來(lái)自紐約心臟協(xié)會(huì)II-IIIA級(jí)的有心臟衰竭治療背景的LMNA-DCM患者，令他們服用ARRY-371797，每天兩次，每次100或400 mg，持續(xù)48周。主要目的是觀察12周時(shí)6分鐘步行測(cè)試距離相對(duì)于基準(zhǔn)劑量的變化。次要目的包括6分鐘步行測(cè)試距離隨時(shí)間的變化、NT-proBNP（N末端前體腦利鈉肽）濃度、左心室射血分?jǐn)?shù)和堪薩斯城心肌病調(diào)查問(wèn)卷的生活質(zhì)量評(píng)分，將2個(gè)劑量組的數(shù)據(jù)合并。

研究結(jié)果

共納入12例患者，基準(zhǔn)劑量時(shí)6分鐘步行測(cè)試距離中位數(shù)為314 m（最小值為246 m，最大值為412 m）。第12周時(shí)，6分鐘步行測(cè)試距離相對(duì)于基準(zhǔn)劑量的平均值（80% CI）增加了69 m（最小值為39 m，最大值為100 m，中位數(shù)為47 m），NT-proBNP濃度的中位數(shù)從基線時(shí)的1409 pg/mL降到848 pg/mL，平均左心室射血分?jǐn)?shù)趨于穩(wěn)定，堪薩斯城心肌病調(diào)查問(wèn)卷總體評(píng)分和臨床總結(jié)評(píng)分有改善的趨勢(shì)。目前未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的與藥物相關(guān)的安全問(wèn)題。

圖1.LMNA-DCM患者的p38 MAPK通路

ASK1：凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1；ATF2：激活轉(zhuǎn)錄因子2；CDC42：細(xì)胞分裂控制蛋白42同源物；DAXX：死亡相關(guān)蛋白6；FasL：Fas配體；Fax：軸突連接失敗；LMNA：核層蛋白A/C基因；LPS：脂多糖；MAL：髓磷脂和淋巴細(xì)胞蛋白；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；MAPKAPK2/3，絲裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2/3；MEF2：心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子；MKK3/6：絲裂原活化蛋白激酶3/6；MLK1，混合譜系激酶1；MyD88：骨髓分化主要反應(yīng)88；RAC1：Ras相關(guān)C3肉毒毒素底物；RIP：受體相互作用蛋白；TAK1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1；TLR：Toll樣受體；TRADD：腫瘤壞死因子受體1型相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白；TRAF2；腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2；TRAM：TRIF相關(guān)銜接分子；TRIF：Toll/白細(xì)胞介素-1受體結(jié)構(gòu)域接頭誘導(dǎo)干擾素-β.

圖2.使用ARRY-371797（PF-07265803）治療的平均6MWT距離（A）、平均NT-proBNP濃度（B）和KCCQ-12 OS和CS評(píng)分（C）中位數(shù)

*P≤0.05：與基準(zhǔn)劑量相比，6MWT距離顯著增加；6MWT：6分鐘步行測(cè)試；CS：臨床總結(jié)；KCCQ-12：堪薩斯城心肌病問(wèn)卷調(diào)查簡(jiǎn)寫(xiě)；NT-proBNP：N末端前體腦利鈉肽；OS：整體總結(jié)

結(jié)論

在這項(xiàng)2期試驗(yàn)中，LMNA-DCM患者在接受ARRY-371797（PF-07265803）治療后，功能能力得到提高，心肌生物標(biāo)志物NT-proBNP濃度降低。該試驗(yàn)表明，使用選擇性p38α抑制劑（ARRY-371797 [PF-07265803]）抑制p38 MAPK可能會(huì)提供一種新的治療方法，有可能填補(bǔ)LMNA-DCM患者的醫(yī)療需求。ARRY-371797（PF-07265803）具有改善這些患者的功能能力和生活質(zhì)量的潛力，目前正在作為第一種專門(mén)針對(duì)LMNA-DCM患者的治療方法進(jìn)行測(cè)試。

局限性

這是一項(xiàng)小規(guī)模的2期試驗(yàn)，在年齡范圍廣、數(shù)量有限的罕見(jiàn)疾病患者中進(jìn)行，沒(méi)有對(duì)照組。因此，考慮到樣本量有限，年齡對(duì)試驗(yàn)?zāi)康牡臐撛谟绊懀?MWT以及缺乏與護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的比較，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋數(shù)據(jù)。然而，觀察到的6MWT距離與基準(zhǔn)劑量相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著增加是有希望的，特別是在目前沒(méi)有針對(duì)疾病根本原因的專門(mén)治療方法的情況下。雖然與6MWT相關(guān)的學(xué)習(xí)效應(yīng)在一項(xiàng)非對(duì)照研究中尤其重要，但每位患者在治療開(kāi)始前進(jìn)行了3次6MWT，以最大限度地減少這些效應(yīng)的影響。正在進(jìn)行的3期REALM-DCM試驗(yàn)的數(shù)據(jù)將提供更可靠的數(shù)據(jù)，說(shuō)明在更大的LMNA-DCM患者人群中，使用ARRY-371797（PF-07265803）治療對(duì)功能能力、心肌生物標(biāo)志物、生活質(zhì)量指標(biāo)以及安全性和耐受性的影響。

參考文獻(xiàn)

MacRae CA, Taylor MRG, Mestroni L, et al. Efficacy and Safety of ARRY-371797 in LMNA-Related Dilated Cardiomyopathy: A Phase 2 Study. Circ Genom Precis Med. 2022 Dec 14: e003730.