背景介紹：擴(kuò)張型心肌病（DCM）是一種在無冠狀動(dòng)脈疾病或負(fù)荷異常情況下，以左心室擴(kuò)張和收縮功能障礙為特征的心肌病。已報(bào)道有50多個(gè)基因與DCM相關(guān)，該病主要為常染色體顯性遺傳，且外顯率不全。
近日，在《European Heart Journal》上刊登了一篇名為“Genome wide association analysis in dilated cardiomyopathy reveals two new key players in systolic heart failure on chromosome 3p25.1 and 22q11.23”的文章，有助于更好地理解DCM的遺傳結(jié)構(gòu)，并揭示心臟衰竭新的生物學(xué)途徑。
研究方法
在擴(kuò)張型心肌病中進(jìn)行了迄今為止最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究，在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中有2719名受累個(gè)體和4440名健康對照，復(fù)制隊(duì)列中有584例受累個(gè)體和963例健康對照。全文摘要概述可參考圖1；
圖1 圖文摘要。第一步：通過迄今為止對擴(kuò)張型心肌病進(jìn)行的最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究，在染色體3p25.1和22q11.23上鑒定并重復(fù)了兩個(gè)新的位點(diǎn)；第二步：結(jié)合相關(guān)位點(diǎn)的硅和功能分析揭漏了每個(gè)位點(diǎn)上的最有可能致病基因:SLC6A6(3號染色體)和SMARCB1(22號染色體)。這兩個(gè)新角色的發(fā)現(xiàn)揭示了新的生物學(xué)途徑和假定的新的治療靶點(diǎn)。
研究結(jié)果
確定了與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的四個(gè)位點(diǎn)。其中，位于10號染色體的BAG3 rs61869036 和1號染色體的HSPB7 rs10927886是已知的。鑒定和重復(fù)了兩個(gè)新的相關(guān)位點(diǎn)：位于3p25.1號染色體[單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs62232870，分別在發(fā)現(xiàn)和重復(fù)隊(duì)列中P=8.7×10-11和7.7×10-4）]和22q11.23號染色體[（SNP 位點(diǎn) rs7284877，分別在發(fā)現(xiàn)和重復(fù)隊(duì)列中P=3.3×10-8和1.4×10-3)]。
根據(jù)這四個(gè)擴(kuò)張型心肌病基因座的風(fēng)險(xiǎn)等位基因數(shù)構(gòu)建的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分顯示，與具有5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的個(gè)體相比，具有8個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的個(gè)體患擴(kuò)張型心肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加了27%，具有1種風(fēng)險(xiǎn)等位基因的個(gè)體換擴(kuò)張型心肌病的風(fēng)險(xiǎn)降低了21%。
iPSC衍生心肌細(xì)胞的硅注釋和功能4C測序分析表明，在3p25.1染色體上SLC6A6基因最可能導(dǎo)致DCM。該基因編碼牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，其參與心肌功能障礙和DCM，并在人類和動(dòng)物身上的大量觀察結(jié)果支持了這一觀點(diǎn)。
在22q11.23位點(diǎn)，在硅片和數(shù)據(jù)挖掘注釋中，以及在較小程度上的功能分析，強(qiáng)烈建議SMARCB1基因作為候選致病基因。
小結(jié)：迄今為止對DCM進(jìn)行的最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究揭示了3p25.1和22q11.23染色體上兩個(gè)新的DCM相關(guān)位點(diǎn)（在兩個(gè)位點(diǎn)中最有可能的致病候選基因分別是SLC6A6和SMARCB1）,并構(gòu)建一個(gè)多基因風(fēng)險(xiǎn)評分來更好地預(yù)測DCM的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究為DCM的遺傳結(jié)構(gòu)提供了更好的理解，鑒定了與收縮性心力衰竭病理生理學(xué)的新參與者，具有新的治療發(fā)展?jié)摿Α?/p>
更多心肌病相關(guān)信息，詳見：
《JACC新發(fā)現(xiàn)——心臟基因型可以增加心肌炎風(fēng)險(xiǎn)》
《15兒童期與成人期肥厚型心肌病的臨床特點(diǎn)及預(yù)后差異》
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