急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukaemia，ALL）是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病。男女發病比例約為1.2 : 1，多見于兒童，在1-4歲兒童中發病率最高。約60%的急性淋巴細胞白血病是在20歲之前診斷出來的。ALL的特征是存在與淋巴前體細胞分化和增殖相關的染色體異常和基因改變，這些異常是重要的預后因素。根據腫瘤細胞的免疫表型可將ALL分為急性B淋巴細胞白血病（B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia, B-ALL）和急性T淋巴細胞白血病（T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia, T-ALL）。在過去的十年里，隨著分子生物學的進步，我們對急性淋巴細胞白血病的認識取得了重大進展，本文主要總結了ALL的遺傳學特征。
B細胞急性淋巴細胞白血病 （B-ALL） B細胞急性淋巴細胞白血病包含多種以染色體變異（包括非整倍性或染色體重組）為特征的亞型（表1）。染色體數目異常包含超二倍體（hyperdiploid）和亞二倍體（hypodiploid），染色體易位可導致融合基因的發生，主要包含TCF3-PBX1、BCR-ABL1、ETV6-RUNX1和MLL重排等。根據染色體異常確定ALL的疾病亞型是危險分層的重要步驟，其次，拷貝數改變和基因突變也是導致白血病發生的次級事件。 表1 B-ALL的主要亞型 1、超二倍體和亞二倍體 請輸入 高超二倍體（High hyperdiploidy）是指至少增加5條染色體導致的染色體數目大于50，存在于25%的兒童ALL，小于3%的青少年和青年（adolescents and young adults, AYAs）以及成年ALL，且與預后良好相關。高超二倍體ALL患者存在組蛋白修飾基因CREBBP、WHSC1、SUV420H1、SETD2和EZH2突變，或RTK-RAS信號通路基因FLT3、NRAS、KRAS和PTPN11突變。中位年齡在9-10歲的兒童更易發生21號染色體內部擴增，然而其預后存在爭議。 亞二倍體（hypodiploid）是指常染色體缺失導致數目少于44條，包含兩個亞型，分別具有不同的轉錄圖譜和遺傳學改變。具有RAS激活和IKZF3突變的近單倍體ALL （24-31條染色體）在兒童（2%）、AYAs和成年人（<1%）中都很罕見。低亞二倍體ALL（32-39條染色體）存在TP53、IKZF2和RB1突變，預后較差，且發病率隨年齡增長而增加，在兒童中極為罕見（<1%），AYAs中為5%，成年人中超過10%。 2.KMT2A重排與TCF3-PBX1融合基因 請輸入 KMT2A（MLL）重排見于80%以上的0-1歲患兒，在兒童和AYAs中的發生率約5%，在成人中的發生率約為15%。MLL重排的嬰兒ALL患者很少有額外的突變，表明僅MLL突變足以誘導白血病轉化。MLL重排與預后不良相關。 TCF3-PBX1融合基因與預后良好相關。TCF3-PBX1見于約5%的兒童和成人。相比之下，TCF3-HLF見于不到1%的ALL中，與預后不良相關。 3. BCR-ABL Ph ALL 和 Ph-like ALL 請輸入 BCR-ABL融合突變的發生率隨著年齡的增長而增加（兒童2%，AYAs 6%，成年人25%以上），且與預后不良相關，此類患者對酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療敏感。IKZF1突變是BCR-ABL1和Ph-like ALL的標志，與預后不良相關。 Ph-like ALL與Ph ALL具有相似的基因表達譜，但缺乏BCR-ABL融合基因。Ph-like ALL的基因組改變影響B淋巴細胞轉錄因子、細胞因子受體和酪氨酸激酶信號，這些分類包括CRLF2基因重排（IGH-CRLF2和P2RY8-CRLF2；50%），ABL類酪氨酸激酶基因重排（ABL1、ABL2、CSF1R、PDGFRA、PDGFRB；12%），JAK2重排（5-10%），EPOR突變（3-10%），JAK-STAT激活突變（JAK1、JAK2、TLT3、ILR7、SH2B3和TSLP；約10%）和RAS信號通路突變 （NRAS、KRAS和PTPN11；2-8%），以及其他不太常見的激酶異常（FLT3、NTRK3和FGFR1）。激酶亞型的頻率隨年齡而改變，如ABL類重排常見于兒童和青少年，CRLF2重排和RAS信號通路激活突變常見于青少年，EPOR突變多見于青少年和青年人，JAK2重排常見于成年人。兒童和成人Ph-like ALL都與不良預后有關，靶向ABL1或JAK2的酪氨酸激酶抑制劑可能提高應答率。 4. ETV6-RUNX1和ETV6-RUNX1-like ALL 請輸入 ETV6-RUNX1與預后良好相關（表1）。ETV6-RUNX1見于約30%的兒童ALL，在AYAs和成人ALL中較少見（<5%）。 ETV6-RUNX1-like ALL具有與ETV6-RUNX1亞組相似的基因表達譜和免疫表型，但沒有ETV6-RUNX1融合基因。分子特征是ETV6和IKZF1異常以及ARPP21缺失。這種亞型主要見于兒童，發生頻率較低（約3%），其對預后的影響尚不明確。 5. DUX1重排、MEF2D重排、ZNF384重排、 IGH重排、PAX5重排等 請輸入 DUX4重排ALL具有獨特的免疫表型（CD2陽性）和基因表達譜（DUX4和ERG異常）。DUX4重排是白血病發生的早期啟動事件，約占ALL的5%- 10%，在AYAs中的發生頻率略高于兒童和成人。這類重排的患者預后良好（即使同時存在與預后不良相關的基因組改變時，預后仍然較好）。 MEF2D重排B-ALL是一種與老年患者發病（約4%的兒童vs 7%的AYAs和成年人）和異常免疫表型（CD10陰性和CD38陽性） 相關的遺傳亞型。MEF2D最常見的融合基因是BCL9，但也可與HNRNPUL1、SS18、FOXJ2、CSF1R或DAZAP1發生融合。這種亞型與預后不良相關。 ZNF384重排B-ALL亞型見于年齡較大的人群（5%的兒童vs. 10%的AYAs和成人），重排基因通常是轉錄調節或染色質修飾基因（EP300、 CREBBP、 TAF15、 SYNRG、 EWSR1、 TCF3、 ARID1B、BMP2K或SMARCA2）。ZNF384重排B-ALL常被診斷為伴有CD13、CD33等髓系抗原異常表達的B-ALL，或B/髓系混合表型急性白血病。淋巴和髓系抗原的表達提示ZNF384重排可能發生在具有多系潛能的早期造血祖細胞中。一項小隊列研究報道，ZNF384重排ALL的預后中等。 IGH與不同的基因重排（包括CRLF2、EPOR、CEBP基因家族成員和ID4基因）見于AYAs，預后較差。PAX5基因異常見于31%的B-ALL，PAX5易位見于2~3%的B-ALL患者，這類重排抑制PAX5的轉錄活性，從而加速前體B細胞白血病的發展。 6. IKZF1plus 請輸入 IKZF1plus被歸類為IKZF1缺失，當無ERG缺失時，它與CDKN2A、CDKN2B、PAX5或PAR1缺失共同發生。這一亞類見于約6%的兒童B-ALL，且與預后不良相關，特別是在誘導治療后MRD陽性的患者中。 7.復發B-ALL 請輸入 表觀調控因子和染色質修飾因子的基因突變在復發ALL患者中較為常見，可能導致較差的治療反應。CREBBP基因突變見于約20%的復發B-ALL，對糖皮質激素治療的反應差。復發B-ALL的NT5C2基因突變導致對巰基嘌呤治療耐藥。復發B-ALL中，其它常見的突變基因包括WHSC1、TP53、USH2A、NRAS和IKZF1，以及DNA錯配修復基因PMS2和MSH6的體細胞突變。 T細胞急性淋巴細胞白血病 （T-ALL） 幾乎所有的T-ALL患者都伴有染色體異常，具有高度異質性。80%的T-ALL患者存在由NOTCH1激活突變或FBXW7缺失突變引起的NOTCH信號的組成性激活。此外，70%的T-ALL患者存在CDKN2A位點p16（INK4A）和p14（ARF）抑制基因的缺失。因此，NOTCH信號的組成性激活與CDKN2A位點的缺失協同促進腫瘤發生。 約50%的T-ALL中，染色體易位累及轉錄因子基因，使其表達受T細胞特異性增強子（T細胞受體α, β, δ）控制。過表達的原癌基因產物即轉錄因子包括TAL1、TAL2、LYL1、OLIG2、 LMO1、LMO2、TLX1（HOX11）、TLX3（HOX11L2）、NKX2-1、NKX2-2、NKX2-5、HOXA、MYC、 MYB和TAN1。在少數的情況下，這類易位會導致發揮腫瘤抑制作用的關鍵轉錄因子丟失，包括WT1、LEF1、ETV6、BCL11B、RUNX1、GATA3。 據報道，約25%的T-ALL患者存在AZH2和SUZ12基因缺失和喪失功能突變，約16%的兒童和38%的成人T-ALL患者存在PHF6基因突變或缺失。 T-ALL中還存在信號轉導通路基因異常，包括PTEN突變和ABL1重排（ABL1-NUP214、ABL1-EML1、ABL1-ETV6）。ABL1融合蛋白對酪氨酸激酶抑制劑治療敏感，TKI與化療聯合治療可能提高該亞型患者的療效。 DNMT3A突變通常見于骨髓惡性腫瘤中，也存在于T細胞譜系（包括約10%的T-ALL患者），且與不良預后相關。DNMT3A突變的發生率隨年齡增加（中位年齡為44歲），在非白血病骨髓中檢出DNMT3A突變的結果提示，一部分T細胞白血病可能起源于DNMT3A突變的克隆性造血。 總結 新一代測序技術的發展極大地改善了我們對疾病風險分層的認識，不僅使我們能識別新的急性淋巴細胞白血病亞群，還能對亞群預后有更準確的定義。此外，對于信號通路的識別有助于靶向藥物的治療指導，如Ph ALL和Ph-like ALL中的酪氨酸激酶抑制劑。這些進展有助于患者選擇更好的治療方式。 參考文獻 Malard F, Mohty M. Acute lymphoblastic leukaemia. The Lancet, 2020, 395(10230): 1146-1162.
