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近日，在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》發(fā)表了一篇題為“Genetic Basis of Left Ventricular Noncompaction”的文章，研究人員試圖對(duì)所有報(bào)道與LVNC相關(guān)基因的基因-疾病關(guān)系進(jìn)行分級(jí)，并確定可能涉及的分子途徑。最終，發(fā)現(xiàn)3條遺傳途徑（通過(guò)BMP受體分化心肌細(xì)胞、促進(jìn)脊椎動(dòng)物心臟發(fā)生的因子和Notch信號(hào)）是LVNC獨(dú)有的，與擴(kuò)張型心肌病和肥厚型心肌病中確定的途徑不重疊。

左心室致密化不全（LVNC）是一種罕見的心肌病，也是第三常見的兒童心肌病，僅次于擴(kuò)張型心肌病（DCM）和肥厚型心肌病（HCM）。在兒童和成人人群中，LVNC具有廣泛的形態(tài)學(xué)譜，可單獨(dú)出現(xiàn)或與DCM、HCM、早發(fā)心律失常或先天性心臟缺陷相關(guān)。因此，LVNC是一種臨床異質(zhì)性疾病，患者可能無(wú)癥狀，也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的心功能不全或心臟性猝死。

在系統(tǒng)的PubMed回顧之后，基于臨床基因組資源（ClinGen）創(chuàng)建的所有已發(fā)表的遺傳學(xué)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，使用經(jīng)驗(yàn)證的半定量系統(tǒng)對(duì)所有LVNC基因進(jìn)行分級(jí)。遺傳途徑分析確定了與LVNC相關(guān)的分子過(guò)程和通路。

LVNC基因-疾病關(guān)系的分級(jí)

在189個(gè)LVNC分級(jí)的基因中，11個(gè)（6%）被歸類為明確，21個(gè)（11%）被歸類為中等，140個(gè)（74%）被歸類為有限，而17個(gè)（9%）被歸類為無(wú)證據(jù)（表1）。

表1. LVNC相關(guān)基因被歸類為中等或明確的基因

注：*肌節(jié)功能包括興奮-收縮偶聯(lián)。

在32個(gè)明確和中等基因中（圖1），最常見的基因功能是肌節(jié)功能（n=11；34%）、轉(zhuǎn)錄/翻譯調(diào)節(jié)因子（n=6；19%）、線粒體功能（n=3；9%）和細(xì)胞骨架蛋白（n=3；9%）。此外，18個(gè)（56%）基因與非心臟綜合征的表現(xiàn)有關(guān)。

圖1. 餅圖A是明確基因的各種功能，餅圖B是中等基因的各種功能

LVNC、DCM和HCM基因列表和IPA典型通路分析

對(duì)于LVNC，共有172個(gè)基因達(dá)到了有限或更高分類的閾值，并被納入IPA分析。對(duì)于HCM和DCM，ClinVar于2020年9月13日查詢了具有致病性分類的單個(gè)基因變異，分別獲得138個(gè)基因和98個(gè)基因用于IPA分析。最終，共有24個(gè)基因在所有3種心肌病之間共享（圖2）。

圖2. 與LVNC、DCM和HCM相關(guān)的基因數(shù)

注：Venn圖顯示LVNC、DCM和HCM之間重疊的基因數(shù)。

IPA的典型通路分析共得出81條LVNC通路、212條HCM通路和59條DCM通路，其中LVNC（表2）的前15條通路總結(jié)如下。

 表2. 等級(jí)有限或更高的LVNC基因的前15個(gè)IPA典型通路

最終，發(fā)現(xiàn)3條遺傳途徑（通過(guò)BMP受體分化心肌細(xì)胞、促進(jìn)脊椎動(dòng)物心臟發(fā)生的因子和Notch信號(hào)）是LVNC獨(dú)有的，與擴(kuò)張型心肌病和肥厚型心肌病中確定的途徑不重疊。

LVNC是一種罕見的、了解甚少的心肌病，影響兒童和成人人群。與擴(kuò)張型心肌病或肥厚型心肌病不同，LVNC似乎起源于異常的發(fā)育過(guò)程。雖然LVNC的診斷傳統(tǒng)上是通過(guò)超聲心動(dòng)圖或心臟MRI進(jìn)行的，但據(jù)估計(jì)，20%-30%的LVNC病例具有潛在的致病性變異，因而，基因檢測(cè)在該疾病的診斷和治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。