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本文旨在介紹擴(kuò)張型心肌病遺傳基礎(chǔ)的臨床相關(guān)性、關(guān)鍵遺傳學(xué)概念、哪些患者和家庭可能從基因檢測中受益、如何解釋遺傳結(jié)果以及結(jié)果的臨床應(yīng)用。

疾病的遺傳性變異可能來自大效應(yīng)的個(gè)別罕見變異，也可能來自小效應(yīng)的普通變異，或是這些極端情況之間的中間變異。變異可單獨(dú)或聯(lián)合作用，具有遺傳成分的疾病可能具有多種結(jié)構(gòu)，包括單基因、多基因、寡基因和多因素（圖1）。擴(kuò)張型心肌病具有遺傳異質(zhì)性，并不像孟德爾模型中那樣完全歸因于大效應(yīng)的個(gè)體DNA變異，許多對疾病風(fēng)險(xiǎn)影響較小的變異也會導(dǎo)致可見表型的發(fā)生，遺傳或環(huán)境修飾也越來越受到重視，因此，許多病例最好用更復(fù)雜的遺傳因素來理解。

有60多個(gè)與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的基因可能涵蓋在基因檢測panel中，并非所有基因位點(diǎn)都活躍在統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)上。在一些候選基因的研究中并沒有足夠的對照人群，這些候選基因在更大的病例對照研究中未顯示與疾病相關(guān)。隨著對擴(kuò)張型心肌病相關(guān)基因的評估繼續(xù)進(jìn)行，預(yù)計(jì)許多基因可能與擴(kuò)張型心肌病無關(guān)聯(lián)。與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的基因包含多種生物學(xué)途徑，包括肌節(jié)成分、細(xì)胞骨架、橋粒蛋白以及線粒體蛋白等（圖2）。這比其他心肌病（如肥厚型心肌病）更具異質(zhì)性，這說明DCM可能是多種過程共同作用導(dǎo)致的。除了基因座異質(zhì)性外，還有明顯的等位基因異質(zhì)性，同一基因的不同變異會導(dǎo)致相似的表型，同一基因的不同變異也會產(chǎn)生不同的表型（例如，MYH7中具有不同分子效應(yīng)的不同變異會導(dǎo)致肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病）。

目前，對擴(kuò)張型心肌病的患者進(jìn)行基因檢測被稱為確認(rèn)性或診斷性檢測，檢測結(jié)果可指導(dǎo)患者的疾病管理或用于指導(dǎo)家庭成員進(jìn)行位點(diǎn)驗(yàn)證。預(yù)測性基因檢測是對無癥狀患者進(jìn)行的基因檢測，以預(yù)測未來的疾病風(fēng)險(xiǎn)。然而，單一的單基因變異并不足以表明疾病的發(fā)展，在實(shí)踐中，基因檢測還是在檢測出可以解釋DCM患者臨床表型的致病或可能致病變異的家系中最為有用。基因檢測可識別不攜帶變異的家庭成員，對于攜帶變異但尚未有臨床表型的親屬，預(yù)測值尚不明確。這些人有患病風(fēng)險(xiǎn)，仍需監(jiān)測，鑒于目前對疾病外顯率有限的了解，不可能精確量化顯性疾病的病情發(fā)展。

在存在雙重病理學(xué)的疾病中，如結(jié)節(jié)病，基因診斷可減少不必要的活檢。在擴(kuò)張型心肌病中，只有少數(shù)基因的致病性變異會改變治療方法。最值得注意的是LMNA（層粘連蛋白），其變異與高傳導(dǎo)性疾病、房性和室性心律失常以及心源性猝死率相關(guān)。這可能會降低一級預(yù)防方法可植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）的閾值，并鼓勵(lì)加強(qiáng)心律監(jiān)測。

在進(jìn)行基因檢測之前，向家庭成員提供適當(dāng)?shù)淖稍兎浅Ｖ匾貏e是關(guān)于外顯率和表現(xiàn)度的咨詢，這意味著，即使他們攜帶致病性變異，他們也可能永遠(yuǎn)不會出現(xiàn)該表型，或是表型的嚴(yán)重程度可能會有所不同。未受影響的攜帶者應(yīng)接受有關(guān)早期擴(kuò)張型心肌病癥狀和體征的咨詢，心臟病學(xué)（ESC）指南或美國心臟協(xié)會指南規(guī)定每3-5年進(jìn)行一次檢查。

美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）建議在兩種情況下對心肌病患者進(jìn)行基因檢測：（i）對確診的受影響個(gè)體進(jìn)行基因檢測，在一個(gè)家系中，應(yīng)為最明顯受影響的家系成員（ii）對高危家系成員進(jìn)行致病性和可能致病性變異的家系驗(yàn)證。

在非家族性擴(kuò)張型心肌病中應(yīng)大力考慮基因檢測，因?yàn)?0–25%可能具有致病性變異，在“獲得性”擴(kuò)張型心肌病（如接觸酒精或懷孕）中應(yīng)考慮基因檢測，因?yàn)橐炎C明這些條件與“非獲得性”擴(kuò)張型心肌病具有相似的遺傳基礎(chǔ)。相反，對于具有已證實(shí)的有遺傳基礎(chǔ)的患者，應(yīng)考慮其他“后天”誘因，如自身免疫、酒精和化療（圖3）。