馬凡綜合征(Marfan syndrome，MFS)是一種遺傳性結締組織疾病(heritable connective tissue disorder，HCTD)，由FBN1基因上的的致病變異（通常是新發變異）引起。Bertrand Chesneau等人回顧了333名攜帶FBN1致病變異的患者，評估馬凡綜合征嵌合體的頻率。結果發現：（1）攜帶新發變異患者的數量明顯高于傳統預期人數(約為50%，而非預期的25%)；（2）約5%的FBN1致病性變異并非是預期的新發變異，而是生殖腺嵌合體遺傳（3個家庭）。
MFS患者FBN1新發變異和親本嵌合體的頻率
333名先證者攜帶FBN1致病性變異。其中，38名患者沒有家族史信息，沒有可用的父母DNA，被排除在研究之外(圖1)。剩余的295名患者，一半有MFS家族史(146/295)，一半是散發性患者(149/295)。對141名先證者的雙親進行分子分析（62個先證者直接測序法結合高分辨率熔解曲線分析技術（High Resolution Melting Analysis，HRMA），結果顯示：59名(41.8%)患者FBN1突變遺傳自雜合親本，79名(56.0%)患者FBN1突變為新發突變，3例患者(MF0014，MF0050，MF0140，2.1%)親本的FBN1突變存在嵌合體現象。
圖1 研究流程圖
親本共分離結果顯示，3個先證者(MF0014、MF0050、MF0140)的一個親本分別存在FBN1(NM_000138.5):c.1095C>A,c.3158G>A和NG_008805.2(NM_000138.5):c.2678-1G>C(M0078，M0277，M0336)變異。表1和圖2總結了這些家系的臨床資料。
表1 FBN1生殖腺/胚系和體細胞嵌合體父母及其患兒的臨床資料
圖2 4個親本嵌合體的家系圖譜。填充符號表示受影響的雜合子患者，陰影符號表示嵌合體患者
其它HCTD嵌合體
我們鑒定了51個FBN1以外基因導致的家族性胸主動脈瘤/夾層（familial thoracic aortic aneurysm/dissection，FTAAD）家庭。通過對下列基因之一的變異進行致病性判定證實疾病診斷：TGFBR2 (n = 21)，TGFBR1 (n = 8)，SMAD3 (n = 7)，TGFB3 (n = 4)，ACTA2 (n = 2)，FBN2 (n = 2)，LOX(n = 2)，MYH11(n = 1)，MYLK (n = 1)，SKI(n = 1)和COL5A1 (n = 1)。其中，對22個親本進行分子分析，在一個家庭(MF0519)中發現了父親COL5A1基因嵌合體。MF0519家系圖譜如圖2所示。
直接測序法、HRMA和NGS檢測嵌合體變異的比對
HRMA和NGS都能檢測到這四種嵌合變異，且變異等位基因頻率（variant allele frequency，VAF）一致(0-6%的差異)。直接測序法未能檢測到FBN1c.3158G>A（突變頻率最低）嵌合體。
小結
研究結果表明，半數MFS患者屬于散發性，比通常預期的更為頻繁。并且，在MFS患者中約5%患者是親本合子后嵌合體。首次發表的MFS中親本嵌合的評估強調了嵌合變異對臨床實踐的主要影響，以及在常規實踐中使用足夠敏感性分析檢測嵌合體的重要性。
參考文獻
Chesneau Bertrand,Plancke Aurélie,Rolland Guillaume et al. Parental mosaicism in Marfan and Ehlers-Danlos syndromes and related disorders.[J] .Eur J Hum Genet, 2021, Jan 7.
關于主動脈病及相關檢測的更多介紹，詳見：
《Circulation Research主動脈病專欄：主動脈瘤形成的細胞學機制》
