近日，在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》上刊登了一篇名為“Estimating the Post-Test Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare KCNH2 Variants ”的文章，發(fā)現(xiàn)三維變異位點(diǎn)的位置，體外功能學(xué)和軟件預(yù)測(cè)結(jié)合起來能夠提供的診斷信息與臨床上對(duì)10個(gè)雜合子進(jìn)行臨床分型的效力相同。 一、研究背景 基因圖譜的普及揭示了基因變異和疾病之間的許多關(guān)聯(lián)。然而，在大部分健康人群中進(jìn)行的大規(guī)模表型研究和DNA測(cè)序表明：目前被注釋為致病的變異在健康人群中比之前認(rèn)知的更為常見。此外，經(jīng)常在健康和疑似患病的個(gè)體中觀察到與疾病相關(guān)的基因的一些新的和罕見的變異。為了研究這些變異是否可以成為疾病的有用預(yù)測(cè)因素，Krystian Kozek等人評(píng)估了心臟鉀通道基因KCNH2的變異在多大程度上可以預(yù)測(cè)常染色體顯性遺傳病長(zhǎng)QT綜合征（LQTS）。 二、研究方法 使用貝葉斯方法（結(jié)合變異功能、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和硅預(yù)測(cè)改變的變異特性）估算了每個(gè)KCNH2變異存在時(shí)LQTS診斷的概率。該方法應(yīng)用于存在871個(gè)KCNH2錯(cuò)義或框內(nèi)插入/缺失變異的4000多個(gè)雜合子個(gè)體（文獻(xiàn)和gnomAD），并在存在266個(gè)KCNH2錯(cuò)義或框內(nèi)插入/缺失變異的933個(gè)雜合子個(gè)體中進(jìn)行驗(yàn)證（KCNH2變異雜合攜帶者隊(duì)列）。 三、研究結(jié)果 ☆LQTS概率與體外功能學(xué)和硅特征相關(guān)； ☆LQTS概率的大小隨三維空間中的殘差定位變化； ☆基于僅在一個(gè)雜合子中發(fā)現(xiàn)的KCNH2變異評(píng)估的LQTS測(cè)試后概率是可預(yù)測(cè)的； ☆通過加入KCNH2變異特征，改進(jìn)了LQTS測(cè)試后概率的評(píng)估； ☆GnomAD數(shù)據(jù)對(duì)于構(gòu)建最可靠的LQTS概率評(píng)估至關(guān)重要； ☆KCNH2變異特征與臨床表型雜合子等價(jià)。 四、小結(jié) 利用體外功能研究、LQTS概率密度和廣泛的硅預(yù)測(cè)因子評(píng)估疾病的先驗(yàn)概率。然后將這些評(píng)估與患者數(shù)據(jù)結(jié)合起來，形成每個(gè)變異的測(cè)試后患病概率。當(dāng)應(yīng)用于KCNH2變異特異性LQTS疾病概率時(shí)，已證實(shí)這些體外功能學(xué)和硅變異特征提供的診斷信息與臨床上對(duì)10個(gè)雜合子進(jìn)行臨床分型的效力相同。 參考文獻(xiàn) Kozek K, Wada Y, Sala L, et al. Estimating the Posttest Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare KCNH2 Variants. Circ Genom Precis Med. 2021 Aug;14(4):e003289. 更多心律失常相關(guān)信息，詳見： 《FLNC截短變異攜帶者左心室收縮功能障礙與頻發(fā)室性心律失常及終末期心力衰竭的關(guān)聯(lián)》 《Genetics in Medicine：遺傳性心律失常變異解讀規(guī)則的修改建議——基于疾病隊(duì)列和人群控制的定量分析》 《Europace最新臨床研究：運(yùn)動(dòng)限制對(duì)致心律失常性右室心肌病患者的基因型陽性家族成員具有保護(hù)作用》
