研究的重要性
單基因的家族性高膽固醇血癥（FH）與終生低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高及動脈粥樣硬化性心血管病（CVD）風(fēng)險增加有關(guān)。然而，許多高膽固醇血癥患者是由多基因而非單基因?qū)е碌摹Ｄ壳吧胁磺宄吣懝檀佳Y的遺傳變異是否會影響CVD風(fēng)險。
近日，《JAMA Cardiology》上刊登了一篇名為“Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease”的文章，其目的在于評價高膽固醇血癥的遺傳變異是否會影響動脈粥樣硬化性心血管病的風(fēng)險，并將這種風(fēng)險與非遺傳性高膽固醇血癥的所帶來的風(fēng)險作比較。
家族性高膽固醇介紹 家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體共顯性遺傳病，患病率約為1/250。本病主要是由LDLR （OMIM#606945），APOB（OMIM#107730），PCSK9 （OMIM#607786）基因上的致病變異引起，導(dǎo)致血液中的低密度脂蛋白不能被很好地清除，從而增加了動脈粥樣硬化性心血管病（CVD）的風(fēng)險。盡管FH的發(fā)病率很高，但其診斷率和治療率仍然很低。與LDL-C水平升高且不攜帶FH相關(guān)變異的患者相比，攜帶了單基因突變的患者發(fā)生CVD的風(fēng)險增加了2-3.5倍。目前，仍有許多具有FH表型的個體未檢測出相關(guān)變異，他們可能是由于多基因、環(huán)境或未知的單基因變異導(dǎo)致的。據(jù)估計，多基因高膽固醇血癥約占臨床FH患者的20%至30%。多基因高膽固醇血癥患者發(fā)生CVD的風(fēng)險可能取決于參照組。遺傳相關(guān)性和孟德爾隨機研究強調(diào)了一般人群中LDL-C多基因評分對CVD風(fēng)險的重要貢獻。 關(guān)于家族性高膽固醇血癥臨床特征及相關(guān)基因檢測的更多介紹，詳見： 《Nature review的最新綜述：設(shè)計家族性高膽固醇血癥的適應(yīng)性護理模式所需的相關(guān)知識更新》 關(guān)于家族性高膽固醇血癥相關(guān)產(chǎn)品介紹，詳見 研究內(nèi)容及結(jié)果 該研究為來自英國生物銀行的一項隊列研究，納入了自2006年3月13日至2010年10月1日期間，在英國各地招募的年齡位于40-69歲之間的個體，隨訪至2017年3月31日。研究主要利用基因分型陣列（array）（n=478428）或基因分型陣列+外顯子組測序數(shù)據(jù)（n=48741），根據(jù)基因突變的情況，將受檢者分為單基因（LDLR，APOB和PCSK9）高膽固醇血癥或多基因高膽固醇血癥（基于整個隊列中223個單核苷酸變異的LDL-C多基因評分>95百分位數(shù)），數(shù)據(jù)分析時間從2019年7月1日至2019年12月30日。研究調(diào)查了基因型與CVD事件的關(guān)聯(lián)性，其中，CVD事件定義為冠狀動脈和頸動脈的血管再生、心肌梗死、缺血性中風(fēng)和全因死亡。 圖1. 研究中使用的英國生物銀行隊列亞群流程圖 在這48741名同時具有基因分型陣列和外顯子組測序數(shù)據(jù)的個體中，平均年齡（SD）為56.6歲，54.5%為女性（n=26541/48741）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，277名（0.57%）參與者是由單基因因素導(dǎo)致的高膽固醇血癥，2379名（4.9%）參與者為多基因因素導(dǎo)致的高膽固醇血癥。與一般人群相比，單基因因素和多基因因素導(dǎo)致的高膽固醇血癥均與CVD風(fēng)險增加相關(guān)，但單基因FH患者在≤55歲時發(fā)生動脈粥樣硬化性CVD的可能性更大（17/277[6.1%] VS 988/48464[2.0%]；p<0.001）。此外，在LDL-C水平相當(dāng)?shù)膫€體中，與未確定遺傳因素的高膽固醇血癥患者相比，單基因（風(fēng)險率1.93；95%置信區(qū)間1.34-2.77；p<.001）和多基因高膽固醇血癥患者（風(fēng)險率1.26；95%置信區(qū)間1.03-1.55；p=0.03）發(fā)生CVD事件的風(fēng)險均顯著增加。 圖2. 單基因FH以及多基因性高膽固醇血癥 與心血管病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)性。 A：通過高膽固醇血癥的病因?qū)DL-C 水平進行分層；B：復(fù)合的動脈粥樣硬化性心血管病(CVD)事件的時間-事件分析；C：復(fù)合動脈粥樣硬化性CVD事件的風(fēng)險率（Hazard ratios, HRs）。 本研究結(jié)果表明，在高膽固醇血癥患者中，LDL-C水平的遺傳決定性因素可能會增加CAD風(fēng)險。因此，了解高膽固醇血癥的遺傳因素可能為患者的治療提供重要的預(yù)后信息。 總結(jié) 與對照組相比，單基因型和多基因型高膽固醇血癥患者發(fā)生CVD的風(fēng)險增加，且單基因型高膽固醇血癥患者的CAD風(fēng)險最高。這些結(jié)果表明，高膽固醇血癥的遺傳病因與CVD風(fēng)險相關(guān)，并強調(diào)了基因圖譜在對患者進行更好的危險分層中的重要性。 參考文獻 Trinder M, Francis GA, Brunham LR, et al. Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol, 2020. PMID: 32049305
