近期，在《Circulation》上發(fā)表了一篇名為《Meta-Analysis of Penetrance and Systematic Review on Transition to Disease in Genetic Hypertrophic Cardiomyopathy》的原創(chuàng)研究文章，納入455篇文章，使用隨機(jī)效應(yīng)廣義線性混合模型Meta分析來對比兩種不同背景下（肥厚型心肌病（HCM）患者和家庭的臨床研究與人群或社區(qū)研究）肌節(jié)或肌節(jié)相關(guān)基因的橫斷面患病率和外顯率，給出了不同HCM基因上致病或可能致病（P/LP）變異攜帶者的發(fā)病率（變異外顯率）的參考范圍。此外，還分析了縱向家族/臨床研究，估算了從亞臨床到顯性HCM的表型轉(zhuǎn)化率。
臨床視角（Clinical Perspective）
新發(fā)現(xiàn)了什么？（What Is New?）
· 在家庭/臨床研究中，診斷為HCM的患者中肌節(jié)變異的比例≈34%，攜帶P/LP變異的親屬中HCM的外顯率≈57%。
· 在一般人群研究中，肌節(jié)基因P/LP變異攜帶者中的患病率降低50倍（0.7%），而偶然發(fā)現(xiàn)的P/LP變異攜帶者中的外顯率降低5倍（11%）。
· 在縱向家族研究中，從平均≈16歲開始，在平均≈8年的隨訪中，所有基因的匯總表型轉(zhuǎn)化率≈15%。
臨床意義是什么？
（What Are the Clinical Implications?）
· 由于外顯率是特定于具體情況的，因此與偶然發(fā)現(xiàn)攜帶肌節(jié)變異的普通人群中的健康個體相比，不同的監(jiān)測策略可能適用于高危家庭成員的隨訪。
· 需要一種包括基礎(chǔ)和臨床研究的多學(xué)科方法，來提高對肌節(jié)變異的外顯率以及從亞臨床到臨床顯性肥厚型心肌病的轉(zhuǎn)變的理解。
研究背景
HCM以難以解釋的左心室肥厚為特征，通常由編碼肌節(jié)蛋白的基因中的P/LP變異引起。并非所有亞臨床變異攜帶者都會表現(xiàn)出臨床顯性疾病，因為外顯率（肌節(jié)或肌節(jié)相關(guān)P/LP變異攜帶者發(fā)病的比例）是可變的，取決于年齡，并且不能可靠預(yù)測。
研究方法
對文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)的檢索。使用隨機(jī)效應(yīng)廣義線性混合模型Meta分析，來對比兩種不同情況下肌節(jié)或肌節(jié)相關(guān)基因的橫斷面患病率和外顯率：HCM患者和家庭的臨床研究與人群或社區(qū)研究。此外，還分析了縱向家族/臨床研究，以調(diào)查隨訪期間從亞臨床到顯性HCM的表型轉(zhuǎn)化率。
研究結(jié)果
納入455篇文章。在家庭/臨床研究中，診斷為HCM的患者中肌節(jié)變異的比例為34%。在級聯(lián)篩查中發(fā)現(xiàn)的攜帶P/LP變異的非先證者親屬中，所有基因的外顯率為57%（95%CI，52%-63%），HCM診斷的平均年齡為38歲（95%CI，36%-40%）。MYL3（肌球蛋白輕鏈3）的外顯率從≈32%到MYBPC3（肌球蛋白結(jié)合蛋白C3）的≈ 55%不等，TNNT2（肌鈣蛋白T2）和TNNI3（肌鈣蛋白I3）的外顯率為≈60%，MYH7（肌球蛋白重鏈7）的外顯率為≈ 65%。基于人群的遺傳學(xué)研究表明，P/LP肌節(jié)變異存在于背景人群中，但患病率較低，為<1%。HCM在偶然發(fā)現(xiàn)的P/LP變異攜帶者中的外顯率也大大降低，為≈11%，范圍從社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險的0%到英國生物樣本庫的18%不等。在縱向家族研究中，從平均≈16歲開始，在平均≈8年的隨訪中，所有基因的匯總表型轉(zhuǎn)化率為15%。然而，MYBPC3的短期基因特異性表型轉(zhuǎn)化在≈12%和MYH7的≈23%之間變化（見表1）。
表1 來自橫斷面研究的家族性HCM的外顯率和診斷年齡
注：G+表示肌節(jié)或與肌節(jié)相關(guān)的致病或可能致病變異攜帶者；G+LVH+，伴左心室肥厚的肌節(jié)或與肌節(jié)相關(guān)變異攜帶者；NA，不可用。
討論
在對HCM患者和家庭的臨床研究中，攜帶P/LP肌節(jié)變異的HCM患者的患病率為34%，而肥厚型心肌病親屬的HCM橫斷面外顯率為57%。相反，在一般人群研究中，肌節(jié)基因P/LP變異攜帶者中的患病率降低50倍（0.7%），而偶然發(fā)現(xiàn)的P/LP變異攜帶者中的外顯率降低5倍（11%）。在縱向家族研究中，從平均年齡≈16歲開始，在平均≈8年的隨訪中，所有基因的匯總表型轉(zhuǎn)化率為15%。然而，一般人群研究中的表型轉(zhuǎn)化仍然未知（見圖1）。
圖1 家族中P/LP變異的患病率和外顯率與人群研究的比較
注：ARIC顯示社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險。
研究結(jié)論
P/LP變異的外顯率是高度可變的，并受到當(dāng)前未定義的、依賴于背景的遺傳和環(huán)境因素的影響。需要進(jìn)行更多的縱向研究，來提高對家庭和社區(qū)中真實的終生外顯率的理解，并確定從亞臨床到顯性HCM轉(zhuǎn)變的驅(qū)動因素。
研究局限性
該Meta分析的一個固有局限性是納入研究的高度異質(zhì)性以及缺乏外部驗證。異質(zhì)性可能與HCM發(fā)生相關(guān)的遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素的潛在患病率的研究差異有關(guān)。此外，報道的P/LP變異的患病率取決于變異分類的標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)在不同的研究中有所不同，并且在一定程度上是主觀的。大多數(shù)研究使用超聲心動圖測量左室壁厚度并診斷HCM。然而，超聲心動圖在識別左心室肥厚（LVH）方面的敏感性可能低于心血管磁共振成像（CMR）。
安智因生物遺傳性心血管病基因檢測項目介紹
對于臨床確診或疑似遺傳性心肌病患者，可選擇安智因遺傳性心肌病基因組合檢測、遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測或全外顯子組檢測（WES）。
遺傳性心肌病基因組合檢測可檢測79個與擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病等遺傳性心肌病及與其臨床表現(xiàn)類似的其他疾病相關(guān)的致病基因；
遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測可檢測216個與多種遺傳性心肌病/離子通道病及其擬表型（擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、長QT綜合征、短QT綜合征等）相關(guān)的致病基因；
全外顯子組基因檢測包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)分泌、血液、免疫、皮膚、視力等系統(tǒng)至少12大類3000余種單基因遺傳病相關(guān)的致病基因。
除了以上檢測項目，安智因還提供了與遺傳性心血管病相關(guān)的其他基因檢測，詳見下表：
Topriceanu CC, Pereira AC, Moon JC, et al. Meta-Analysis of Penetrance and Systematic Review on Transition to Disease in Genetic Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation, 2024 Jan 9; 149(2): 107-123.
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