遺傳是導致心臟傳導障礙（CCD）疾病的重要原因，但是目前基因檢測在疾病診斷中的作用以及不同基因?qū)τ趯е翪CD的具體影響尚不清楚。近期，臨床電生理學（JACC：Clinical Electrophysiology）期刊發(fā)表了一篇名為《Rare Genetic Variants in Young Adults Requiring Pacemaker Implantation》的文章，文章對基因檢測在需要植入心臟起搏器的青年人的CCD的診斷作用，以及不同基因及其功能基因組罕見變異的攜帶率做了研究。研究發(fā)現(xiàn)：1）未被識別的罕見遺傳變異增加了年輕成年人患有未知病因CCD的風險；2）對于年齡在60歲以下且患有未知病因CCD的患者應(yīng)進行基因檢測；3）應(yīng)進一步研究肌節(jié)基因中遺傳變異對CCD的影響。
研究視角
1）醫(yī)學知識：
CCD相關(guān)基因的罕見變異在需要植入永久心臟起搏器的60歲以下的患者中比在普通人群中更常見。
2）病人護理：
對于病因不明且需要植入心臟起搏器的年輕成人CCD患者，應(yīng)該為其提供基因檢測，以便更好地評估患者和家庭成員的風險分層和管理。
3）轉(zhuǎn)化前景1：
如何利用家族史和基因檢測來識別有CCD潛在風險的患者，以及如何有效地利用這些信息來減少包括猝死在內(nèi)的與CCD相關(guān)的并發(fā)癥，需要進一步的研究。
4）轉(zhuǎn)化前景2：
對于那些在沒有明顯結(jié)構(gòu)性疾病的情況下經(jīng)歷猝死的患者，及其攜帶肌節(jié)基因變異的親屬進行大規(guī)模的研究，有助于闡明結(jié)構(gòu)基因在CCD發(fā)病機制中的作用，從而指導預(yù)后并改進診斷和管理策略。
研究方法
對150名病因不明的CCD患者進行了全外顯子組測序，這些患者在14家西班牙醫(yī)院植入了永久心臟起搏器，年齡在60歲以下；將CCD患者中罕見基因變異的攜帶率與gnomAD數(shù)據(jù)庫中115522名個體（對照人群）進行了比較，詳見圖1。
圖1 研究流程圖
注：CCD：心臟傳導障礙；HCM：肥厚型心肌病；LP：可能致病；LVMWT：左心室最大壁厚；P：致病；VUS：臨床意義未明。
研究結(jié)果
如圖2和中心圖示所示：
1）在39個優(yōu)先考慮的基因中，CCD患者中的罕見變異比對照組更多（OR: 2.39; 95% CI: 1.75-3.33）；
2）除橋粒基因組外，在所有功能基因組中，CCD患者的罕見變異均顯著增多，核膜基因中的罕見變異與CCD的關(guān)聯(lián)最強（OR: 6.77; 95% CI: 3.71-13.87），肌節(jié)基因中的罕見變異也有所增加（OR: 1.73; 95% CI: 1.05-3.10）；
3）在21名患者（14%）中檢測到可干預(yù)的基因變異，其中LMNA基因是最常涉及的基因（4.6%）。
圖2 根據(jù)年齡分布先證者攜帶和不攜帶罕見遺傳變異
注：根據(jù)植入永久起搏器時的年齡分布。CCD基因中罕見變異的攜帶者顯示為藍色，非攜帶者顯示為紅色。
中心圖示：需要植入心臟起搏器的年輕成年人與CCD相關(guān)的基因變異
注：WES：全外顯子組測序；
研究結(jié)論
1）對年齡在60歲以下且患有CCD需要植入永久性心臟起搏器的患者進行基因檢測至關(guān)重要；與對照組相比，這類患者罕見基因變異的攜帶率更高；CCD患者攜帶高比例的臨床可干預(yù)的致病變異，這對患者及其家屬可能有治療上的影響。
2）在沒有結(jié)構(gòu)性心臟病的CCD患者中識別出遺傳病因，為目前正在研究的個性化基因療法開辟了新的機會
基于研究結(jié)果，應(yīng)為60歲以下、CCD原因不明的患者提供基因檢測，以便更好地對患者及其家屬進行風險分層和管理。
研究局限性
1）存在轉(zhuǎn)診偏倚，限制了研究結(jié)果的普適性；
2）僅分析與CCD相關(guān)聯(lián)的心血管基因，無法排除在CCD患者中可干預(yù)基因變異的攜帶率被低估的可能性，未分析的基因中可能存在致病變異；
3）未確診CCD的定義未包括正常的心臟磁共振成像，無法完全排除一部分患者受到其他已知疾病引起CCD的影響，同樣也無法排除在一些竇房結(jié)功能障礙的患者中，由于迷走神經(jīng)引起的極度心動過緩或竇性停搏而植入心臟起搏器的情況；
4）參與研究的CCD患者在長期隨訪中可能會發(fā)展為心肌病；
5）研究結(jié)果最好在一個大型前瞻性研究中進行驗證。
安智因生物遺傳性心血管病基因檢測項目介紹
對于臨床確診或疑似遺傳性心肌病患者，可
對于臨床確診或疑似遺傳性心肌病患者，可選擇安智因遺傳性心肌病基因組合檢測、遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測或全外顯子組檢測（WES）。
? 遺傳性心肌病基因組合檢測可檢測79個與擴張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病等遺傳性心肌病及與其臨床表現(xiàn)類似的其他疾病相關(guān)的致病基因；
? 遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測可檢測216個與多種遺傳性心肌病/離子通道病及其擬表型（擴張型心肌病、肥厚型心肌病、長QT綜合征、短QT綜合征等）相關(guān)的致病基因；
? 全外顯子組基因檢測包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)分泌、血液、免疫、皮膚、視力等系統(tǒng)至少12大類3000余種單基因遺傳病相關(guān)的致病基因。
除了以上檢測項目，安智因還提供了與遺傳性心血管病相關(guān)的其他基因檢測，詳見下表：
適用人群如下：
（1）臨床確診或疑似遺傳性心血管病患者；
（2）具有相關(guān)心血管病家族史、心臟性或不明原因猝死家族史的個體。
參考文獻
Ochoa JP, Espinosa Má, Gayan-Ordas J, et.al. Rare Genetic Variants in Young Adults Requiring Pacemaker Implantation. JACC Clin Electrophysiol. 2024 Jun 18:S2405-500X(24)00367-0.
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