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近期，在《Nature Reviews Cardiology》上發表了題為“Pathophysiology and risk factors of peripartum cardiomyopathy”的研究論文，該論文綜述了圍產期心肌病（PPCM）的基本病理生理機制和危險因子的最新研究。

圍產期心肌病（PPCM）是一種潛在致命的特發性心力衰竭，在不同國家和種族群體中患病率不同。PPCM的病因尚不清楚，但環境和遺傳因素以及妊娠相關條件，如先兆子癇，都能導致PPCM的發生。此外，動物研究表明，血管和代謝功能受損可能是PPCM發展的關鍵。有必要更好地理解參與PPCM發展的致病機制，以建立可以改善PPCM患者結局的新療法。妊娠激素嚴格控制著母體的大量適應性反應，包括心血管系統的血液動力學、結構和代謝變化。PPCM患者的圍產期與劇烈而快速的激素波動有關，這會導致短暫的心血管（代謝）穩態紊亂，容易出現繼發性干擾。本文綜述了PPCM的基本病理生理機制和危險因子的最新研究，著重討論了與妊娠相關的母體心血管變化。作者提供了一個更新的框架來進一步理解PPCM的發病機制，這可能會改進疾病的定義。

妊娠期心血管的生理變化介導了易患圍產期心肌病（PPCM）女性的疾病發展。

PPCM的危險因子包括在其他類型心肌病中常見的遺傳變異，先兆子癇和癌癥史等。

PPCM的發病通常與妊娠晚期和分娩時激素水平的極端波動重疊。

PPCM小鼠模型研究表明，該疾病是由代謝途徑失調和血管生成失衡引起的，可能是激素信號異常所致。

我們對PPCM基礎病理生理學的理解主要來源于動物模型的研究，這需要在患者研究中得到證實，但這些臨床前數據構成了當前臨床指南和未來實驗的基礎。

性相關和妊娠相關激素是妊娠各個階段的關鍵調節因子。包括雌激素和黃體酮在內的幾種激素會對心血管系統產生深遠影響，但鑒于大多數研究都是在動物模型中進行的，這些影響在人體中的具體分子機制在很大程度上還不清楚（圖1）。

圖1. 妊娠激素引起心血管特異性效應

注：妊娠激素催乳素（及其裂解產物16-kDa催乳素）、雌激素、成纖維細胞生長因子21（FGF21）和黃體酮在血管系統和心肌細胞中有多效性作用，包括促進或抑制凋亡、血管生成、代謝信號、血管舒張、心肌肥厚和氧化應激。FFA，游離脂肪酸；NO，一氧化氮；PDK4，丙酮酸脫氫酶激酶4。

盡管PPCM的確切病因目前尚不清楚，但已經提出了幾個風險因素，包括心力衰竭相關的遺傳缺陷、種族、高血壓疾病、感染、雙胞胎和后續妊娠以及癌癥史。

遺傳：

鑒于PPCM和DCM具有相似的臨床特征，PPCM被認為是DCM（擴張型心肌病）疾病譜的一部分。一些診斷為PPCM的患者可能之前有未被識別的DCM，盡管在臨床診斷為PPCM之前偶然獲得超聲心動圖的少數病例中，LVEF（左心室射血分數）正常。遺傳學研究表明，BAG3（編碼BAG家族分子伴侶調節因子3）、DSP（編碼橋粒斑蛋白）、FLNC（編碼細絲蛋白C）、LMNA（編碼核纖層蛋白A/C）、MYH6和MYH7（分別編碼肌球蛋白6和肌球蛋白7）、TNNC1（編碼心肌和骨骼肌的慢型肌鈣蛋白C）、TTN（編碼肌聯蛋白）和VCL（編碼黏著斑蛋白）的變異在PPCM和DCM患者中都被發現。具體而言，在大約10%的PPCM患者中發現了TTN的截短變異（DCM最常見的遺傳原因）。此外，在PPCM患者中發現這些基因變異的頻率與擴張型心肌病患者的頻率相似，這強調了這兩種疾病的遺傳易感性的相似性。BAG3變異與PPCM的關聯也促使人們提出了一個假說，即不同種類的分子伴侶（如熱休克蛋白）可能參與PPCM的發病機制。一項小規模全基因組關聯分析在79例PPCM患者中發現了PTHLH（編碼甲狀旁腺激素相關蛋白）附近的單核苷酸多態性富集，但這需要進一步研究才能與PPCM發病機制聯系起來。事實上，PPCM和DCM可能是由類似的基因變異引起的，其中TTN中的變異似乎最為普遍。然而，這些變異是如何聚合導致PPCM的，仍有待研究。

關于人類PPCM的病理生理學知之甚少。上述危險因素為PPCM患者在診斷時和不同隨訪期的狀況提供了一些見解，但這些數據并不支持最終導致PPCM的病理機制的相關推論。到目前為止，現有的數據主要是通過動物模型獲得的，這些動物模型的疾病表型類似于人類的PPCM。盡管這些動物模型有助于形成一些關于發病機制的臨床指南和假設，但大多數假定的機制仍有待在人類中得到證實。

圖2. 圍產期心肌病的致病途徑

注：在妊娠早期，胎盤分泌高水平的血管內皮生長因子（VEGF）和胎盤生長因子（PlGF）進入母體循環，刺激血管生成和器官灌注。隨著妊娠的進展，循環中的VEGF和PlGF水平隨著抑制血管生成的可溶性fms樣酪氨酸激酶1 （sFLT1）分泌的增加而升高。另外，心肌細胞應激誘導蛋白水解酶組織蛋白酶D （CTSD）的胞外分泌，它將催乳素切割成一個對內皮細胞具有細胞毒性的16-kDa片段。因此，內皮細胞分泌載有microRNA-146a （miR-146a）的外泌體，抑制各種心肌細胞進程，包括受體酪氨酸蛋白激酶ERBB4介導的代謝。這兩種機制在心臟中都有核心作用，并可能有助于圍產期心肌病的發展。值得注意的是，心臟特異性敲除（KO）Stat3或Ppargc1a的小鼠會發生圍產期心肌病。

PPCM是一種復雜的疾病，有許多危險因素和病因。鑒于對人類PPCM的發病機制知之甚少，因此PPCM的診斷很困難，建議早期進行有針對性的篩查。廣泛的隊列研究，如ESC EORP PPCM登記，對提高我們理解PPCM的臨床表現、危險因素和預后至關重要。此外，對過去十年來易患PPCM女性遺傳因素的深入研究表明，有心肌病家族史的患者進行遺傳評估可能是明智的。重要的是，與產后早期相比，妊娠晚期心血管系統發生了根本上不同的變化，而PPCM的根本原因可能與這些階段發生的變化或分娩引起的轉變有關。從機理角度來看，PPCM似乎是由繼發于血管功能障礙的心力衰竭引起的。對兩種PPCM小鼠模型的研究表明，圍產期的血管生成受到嚴格調控，對有害刺激敏感。來自這些動物模型的數據構成了幾個臨床研究和建議的基礎，盡管對如何將這些臨床前研究的觀察外推到患者身上的了解還很少。因此，需要對PPCM患者進行機理研究，以進一步了解PPCM的病理生理學。作者所在的研究小組發現，來自PPCM患者的hiPSC-CMs在體外顯示出代謝障礙。妊娠激素在妊娠期間和妊娠之后調節了母體的新陳代謝和血管生成。綜上所述，妊娠激素可能是PPCM患者心臟中微妙平衡血管生成狀態和潛在不穩定代謝過程之間的聯系。