韩国漂亮老师做爰bd_秋霞电影午夜在线理论片_国产三级在线观看播放大学生_美女视频黄a视频全免费网站一区

首頁(yè)
產(chǎn)品服務(wù)
心血管疾病系列腎病系列腫瘤系列心血管用藥系列腎病用藥系列二代測(cè)序商業(yè)試劑盒
科研合作
新聞中心
關(guān)于我們
無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解(NMD)的規(guī)則以及在腫瘤和其他遺傳病中的應(yīng)用
發(fā)布時(shí)間:2021-10-13 19:00:00來(lái)源:
圖片


1634177500672192.jpg


無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解(Nonsense-mediated decay, NMD)途徑可以識(shí)別并降解一些(但不是所有)具有提前終止密碼子(Premature termination codons, PTCs)的mRNA。近期,在Cell Press上發(fā)表了一篇文章《To NMD or Not To NMD: Nonsense-Mediated mRNA Decay in Cancer and Other Genetic Diseases》,通過(guò)基因組分析“NMD規(guī)則”的重要性,并準(zhǔn)確預(yù)測(cè)具有PTCs的mRNA是否發(fā)生降解。同時(shí),討論了NMD在腫瘤和其他遺傳病中的應(yīng)用。


NMD:關(guān)鍵橋接基因調(diào)控和轉(zhuǎn)錄組質(zhì)量控制


具有PTCs的mRNA不僅可以由編碼區(qū)的單核苷酸突變引起,還可以由剪接位點(diǎn)的突變和插入或缺失(Indel)引起,發(fā)生移碼,從而產(chǎn)生下游終止密碼子。這些突變經(jīng)常被默認(rèn)為蛋白質(zhì)編碼基因的功能喪失(Loss-of-function , LoF),部分原因可能是NMD會(huì)降解具有PTC的mRNA但不會(huì)產(chǎn)生蛋白質(zhì)。然而,基因組分析表明,許多PTC—包括已知的致病變異—實(shí)際上完全或部分發(fā)生mRNA降解,即有部分PTC未觸發(fā)NMD(見(jiàn)圖1)。根據(jù)全基因組預(yù)測(cè)NMD有效性的NMDetective模型,在人類可能發(fā)生的所有PTC變異中,約有50%會(huì)在一定程度上逃避NMD(NMD evasion)。然而,這在不同的基因中是高度可變的。在17%的人類基因中,如果其中發(fā)生PTC,大于75%的編碼區(qū)允許完全觸發(fā)NMD,而在36%的基因中,大于75%的編碼序列允許PTCs至少部分逃避NMD。


1634177517220759.jpg

圖 1.無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解(NMD)的規(guī)則和含義


癌癥基因組中NMD的規(guī)則


根據(jù)癌癥基因組學(xué)(如癌癥基因組圖譜、TCGA等),通過(guò)測(cè)試許多不同基因組特征預(yù)測(cè)癌癥數(shù)據(jù)中NMD的有效性,提出了NMD的一些“非規(guī)范”規(guī)則(見(jiàn)圖1)。最顯著的是NMD逃避的起始近端規(guī)則,在轉(zhuǎn)錄編碼區(qū)的5‘-150 nt 處NMD效率降低,在此段從5’到3‘效率逐漸增加。例如,β-珠蛋白和磷酸丙糖異構(gòu)酶基因中的5'末端PTCs避開(kāi)了NMD,表明~25 nt 起始近端為NMD逃避區(qū)域,并在下游起始密碼子處重新啟動(dòng)翻譯。癌癥數(shù)據(jù)分析提供了系統(tǒng)的證據(jù),證明這一規(guī)則確實(shí)適用廣泛,但逃避區(qū)明顯長(zhǎng)于25nt。另外,重新啟動(dòng)機(jī)制很常見(jiàn)(雖然不一定普遍),因?yàn)楦浇目騼?nèi)起始密碼子將NMD效率降低了三倍。


NMD逃避對(duì)遺傳病的影響


人類胚系和體細(xì)胞中的許多PTC變異并未完全發(fā)生NMD,很可能被翻譯成截短和/或部分移碼的蛋白質(zhì),這些蛋白可能保留部分功能(亞效等位基因)、顯性負(fù)性(反效等位基因)、表現(xiàn)出功能獲得(Gain-of-function, GoF)或有效沉默,但不能自動(dòng)被視為完整的LoF(null)變異。因此,NMD對(duì)于判斷PTC是否導(dǎo)致無(wú)效突變至關(guān)重要。


截短對(duì)蛋白功能的不同影響可能會(huì)轉(zhuǎn)化為不同的表型,例如不同的疾病嚴(yán)重程度。與LoF突變相比,導(dǎo)致顯性負(fù)性蛋白的截短有更嚴(yán)重的疾病表型;保留部分功能的截短會(huì)導(dǎo)致比NMD觸發(fā)PTC更輕的表型(見(jiàn)圖2)。例如,在β-地中海貧血中,β-珠蛋白的截短可能是有害的,因此NMD的mRNA降解可減弱疾病。相比之下,在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥中,DMD蛋白的C端截短可以保留活性,因此NMD對(duì)mRNA的降解使疾病加重。


1634179111897647.jpg

圖2. 無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解(NMD)對(duì)疾病的影響


結(jié)論


對(duì)于NMD在遺傳疾病中的作用的傳統(tǒng)理解,傾向于假設(shè)NMD具有保護(hù)作用,因?yàn)樗梢苑乐褂泻Φ鞍踪|(zhì)產(chǎn)物的翻譯(例如,顯性負(fù)蛋白截短)。基于對(duì)人類基因組數(shù)據(jù)的大規(guī)模系統(tǒng)分析,NMD活性似乎可能增強(qiáng)而不是減輕PTC的有害作用。此外,在癌癥中,NMD經(jīng)常導(dǎo)致腫瘤抑制基因的完全失活,從而導(dǎo)致癌癥。總的來(lái)說(shuō),NMD作為mRNA剪接的質(zhì)量控制和/或作為一種基因調(diào)控機(jī)制的作用。因此,盡管在某些遺傳疾病中,NMD激活(使有害蛋白質(zhì)沉默)可能是有益的,但抑制該途徑可能對(duì)更多疾病有益。在癌癥和其他遺傳疾病中,NMD療效的基因組預(yù)測(cè)因子是將患者分類為最有可能從NMD抑制中受益的關(guān)鍵。


參考文獻(xiàn)

Fran Supek, Ben Lehner, Rik G H Lindeboom. To NMD or Not To NMD: Nonsense-Mediated mRNA Decay in Cancer and Other Genetic Diseases. Trends Genet. 2021 Jul;37(7):657-668.


其他介紹,詳見(jiàn):

《重大政策 | ACMG指南更新(ACMG SF v3.0)——臨床全外顯子組和全基因組測(cè)序次要發(fā)現(xiàn)報(bào)告的政策聲明》

《綜合遺傳學(xué)和組織病理學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)解釋腎病》

《Nature子刊最新研究——常見(jiàn)的遺傳變異和可改變的危險(xiǎn)因素是肥厚型心肌病易感性和表達(dá)性的基礎(chǔ)》

《FLNC截短變異攜帶者左心室收縮功能障礙與頻發(fā)室性心律失常及終末期心力衰竭的關(guān)聯(lián)》

《【年度盤點(diǎn)】 2020年心血管病領(lǐng)域研究進(jìn)展盤點(diǎn)》


推薦新聞

咨詢服務(wù)熱線

+86 10 5849 9280

? Copyright - 安智因 京ICP備18055458號(hào)-1