2022年11月，美國心臟協會（AHA）和美國心臟病學會（ACC）聯合發布了針對主動脈疾病診斷和管理的最新指南，針對多種臨床表現的主動脈疾病，提供了指導臨床醫生診斷、遺傳評估、家庭篩查、藥物治療、血管內外科治療以及長期監測方面的建議。新指南對之前發表的AHA/ACC指南中關于胸主動脈疾病、外周動脈疾病和二尖瓣主動脈疾病的建議進行更新，提供了新的證據來指導臨床醫生。此外，還制定了針對主動脈疾病患者綜合管理的新建議。同時還特別強調了對孕前和整個孕期主動脈疾病患者管理中臨床醫生和患者間共同決策的重要性。在主動脈疾病患者的管理中，機構干預和多學科管理也受到了越來越多的重視。而基因檢測對于主動脈病患者的重要作用也在指南中得到了充分展現，包括明確診斷和鑒別診斷，高危親屬篩查，指導臨床治療和指導優生優育。本文僅就指南中提到的與遺傳性胸主動脈疾病（HTAD）患者相關的內容進行總結與歸納，并作為系列進行介紹。
一、胸主動脈瘤（TAA）病因
高血壓、吸煙、高膽固醇血癥和遺傳變異都是TAA疾病的危險因素。引起TAA的原因包括遺傳性疾病、先天性疾病、多因子退行性疾病、既往的主動脈夾層、炎癥性主動脈疾病和感染性主動脈疾病（見表1，表2）。主動脈根部和升主動脈的動脈瘤往往具有遺傳因素，并在年輕時出現，而胸降主動脈的動脈瘤往往是退化的，并且在老年時出現。此外，主動脈根部和胸升主動脈的動脈瘤通常也與二葉式主動脈瓣（BAV）有關，但BAV的遺傳基礎以及并非所有BAV患者都伴有主動脈病變的原因尚不清楚。由于許多主動脈根部和升主動脈的動脈瘤是散發性和特發性的，所以患者的治療方法可能因潛在原因或家族史的不同而存在差異。
表1.發生TAA的原因
表2.可遺傳的TAA綜合征和相關疾病
注：某些攜帶基因致病變異的個體可能導致綜合征型HTAD，但其癥狀特征很少或沒有，而導致綜合征型HTAD的某些基因中的變異也可能導致非綜合征型HTAD。SMAD3過早骨關節炎和周圍神經病變。
AAA：腹主動脈瘤；AS：主動脈瓣狹窄；BAV：二葉式主動脈瓣；CAD：冠狀動脈疾病；CoA：主動脈狹窄；EDS：Ehlers-Danlos綜合征；FTAA：家族性胸主動脈瘤（及夾層）綜合征；HTAD：遺傳性胸主動脈疾病；MV：二尖瓣；MVP：二尖瓣脫垂；PDA：動脈導管未閉；TAA：胸主動脈瘤；VSD：室間隔缺損。
二、胸主動脈疾病（TAD）的基因檢測和家庭成員篩查
· 約20%的TAA與遺傳性胸主動脈疾病有關，其中一些與多系統特征（綜合征型HTAD）有關，而另一些則與有無主動脈分支異常（非綜合征型HTAD）有關（見表2）。多基因致病變異可導致TAA、腦動脈瘤和AAA。高達20%的TAA或主動脈夾層患者有TAD家族史，至少有1名一級親屬患病。人群研究表明，TAA和主動脈夾層具有家族性，家族性病例發生TAA和主動脈夾層的風險明顯高于散發病例。因此，在主動脈根部動脈瘤和升主動脈瘤患者或主動脈夾層患者中，通過影像學篩查一級親屬對于發現無癥狀TAD至關重要。
· 推薦對具有綜合征表現、有TAD家族史和/或發病早期的個體進行基因檢測。同時推薦對所有TAD患者的一級親屬（不考慮發病年齡）進行胸主動脈成像以檢測無癥狀動脈瘤。若基因檢測結果為陽性，則應對高危親屬進行逐一檢測篩查，以確定是否有患病風險；若基因檢測結果為陰性或臨床意義未明時，一級親屬應進行主動脈成像篩查（見圖1）。
· 主動脈根部動脈瘤、升主動脈瘤和主動脈夾層的主要危險因素是TAD易感基因的致病變異。臨床基因檢測對于臨床表現提示潛在單基因疾病的TAD患者的診斷評估是非常必要的，盡管基因檢測建議的重點是單基因突變高風險人群（見表3），但基因檢測在許多TAD患者中具有重要作用。所有疑似引起HTAD的基因組成的多基因panel檢測是效率較高且具有臨床意義的檢測方法。只有致病或可能致病變異才是有意義的，推薦對所有有遺傳致病變異風險的親屬進行級聯篩查。
· 通過對具有新基因致病變異的HTAD家族的臨床表征，數據顯示，潛在基因不僅可以預測家庭成員患胸主動脈瘤和夾層（TAAD）的風險，而且可以預測主動脈疾病的表現，在給定的主動脈直徑范圍內預測發生主動脈夾層的風險，以及其他血管疾病的風險和類型。遺傳咨詢有助于向患者和家屬解釋遺傳風險及其遺傳方式，評估家族史以確定TAD風險，協助家庭成員進行級聯篩查和/或TAD影像學檢查，并提供社會心理和倫理指導。
三、非綜合征遺傳性TAA和未確定遺傳原因患者的手術建議
1、對于患有非綜合征遺傳性胸主動脈疾病（nsHTAD）的主動脈根部動脈瘤或升主動脈瘤且無明確遺傳原因的無癥狀患者，確定手術修復的時間需要共同決策，并根據主動脈夾層、TAA修復或受累家庭成員的已知主動脈直徑來決定；
2、對于上述患者，若受累家庭成員在夾層或動脈瘤修復時無主動脈直徑信息且無主動脈不良事件的高危特征時（見表4），建議患者在主動脈最大直徑≥5.0 cm時進行修復；
3、對于患有nsHTAD且無明確遺傳原因、主動脈最大直徑≥4.5 cm的主動脈根部或升主動脈瘤患者（見表4），或因其他適應癥正在接受心臟手術的患者，由多學科主動脈團隊中經驗豐富的外科醫生進行主動脈修復是合理的。
圖1.TAD患者的評估和基因檢測方案
表3.家族性TAD的風險因素
表4.遺傳性胸主動脈瘤患者主動脈夾層風險增加的相關特征
參考文獻：
Isselbacher EM, Preventza O, Black JH 3rd, et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 2022 Nov 2.
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