摘要
由DMD基因變異所致的肌營養不良病的表型分類包括Duchenne型肌營養不良、Becker型肌營養不良以及 DMD 相關的擴張型心肌病。隨著基因檢測技術的發展以及基因篩查、尤其是擴展性攜帶者篩查的普及，越來越多攜帶DMD基因變異的個體被發現，但目前對于 DMD相關肌營養不良病的遺傳咨詢能力相對不足，也缺乏專業規范。本共識討論了 DMD 相關肌營養不良病檢測前、后咨詢應涵蓋的內容要點，旨在為該病的篩查、診斷、治療及家庭再生育提供專業的遺傳咨詢意見。
疾病簡介
DMD基因（OMIM_300377）變異可導致肌營養不良病，包括Duchenne型肌營養不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）（OMIM_310200）、Becker型肌營養不良（Becker muscular dystrophy，BMD）（OMIM_300376）以及DMD相關的擴張型心肌病（DMD-associate dilated cardiomyopathy，CMD3B）（OMIM_302045）。
DMD是臨床最常見的兒童致死性遺傳性肌病，主要為男性發病，發病率為1/6000~1/3500活產男嬰，癥狀前期主要表現為運動發育里程碑落后（延遲出現前偶然發現肌酸激酶升高）。多數患兒從3~4歲開始出現肢體無力，行走易跌倒，鴨步，爬樓梯、跑跳和起蹲困難，腓腸肌假性肥大，Gowers征陽性，CK可達正常上限的50 ~100倍。
BMD的發病率為1/30000~1/12000活產男嬰，發病較晚（通常在童年晚期或青春期），進度緩慢，疾病嚴重程度差異較大，但均輕于DMD，CK可達正常上限的5倍以上。BMD患者心肌受累較為常見（60%-70%），部分患者可先期出現擴張型心肌病，未經干預者平均在40余歲死于心力衰竭。
CMD3B是幾乎無骨骼肌無力表現的擴張型心肌病，主要表現為以左心室為主的心臟擴大和充血性心力衰竭。
檢測前后的遺傳咨詢
我國的大樣本研究表明，DMD基因外顯子缺失變異占71.85%（熱點區域為第45~54外顯子），重復變異約占8.76%（熱點不確切，第2~20外顯子為相對熱點區域），其他微小序列變異約占19.39％（以無義變異為主，無變異熱點），常見DMD致病變異匯總于表1
針對DMD外顯子缺失/重復最常用的檢測方法為多重連接探針擴增（MLPA），其他包括定量 PCR（quantitative PCR，qPCR）、長距離PCR（long-range PCR，LR-PCR）等，針對微小序列變異的常用檢測方法包括NGS、Sanger測序等。上述方法各有利弊，并通常需要相互補充（表２）。
推薦意見1：
通過病史采集，對于懷疑有家族史的高風險人群，應探討對其家族中的患者進行基因檢測；對要求進行攜帶者篩查者，應討論單病種或擴展性攜帶者篩查（ECS）項目；對意外發現DMD基因變異者，應討論進一步的確認方案。（強推薦）
推薦意見2：
在選擇檢測項目時應考慮先證者是否健在、臨床表征是否高度符合、女性咨詢者是否已孕等情況：首選對先證者進行基因檢測；在臨床表型高度符合時可先通過MLPA檢測外顯子缺失/重復、再通過NGS檢測序列變異，對于非高度符合者可選擇NGS；對已孕且孕周偏大者，可同時檢測先證者和孕婦，并推薦同步進行 MLPA 和 NGS檢測。（強推薦）
推薦意見3：
包含DMD基因的ECS應推薦給無家族史的未孕或早孕者，并告知可能帶來的家庭/心理/社會問題以及殘余風險。
推薦意見4：
對于意外發現的DMD基因變異、尤其是在產前發現者，需結合家族史、致病性評級、胎兒性別等謹慎處理，進行夫妻及女方親屬的變異溯源，完善表型評估，可轉介患者至有條件的單位進行DMD基因的閱讀框分析、轉錄及表達分析，盡量明確其致病性。（強推薦）
推薦意見5：
對于MLPA及NGS檢測陰性而表型高度符合者，有條件的單位可進一步爭取基因診斷或臨床診斷；發現DMD基因的 VUS變異，可考慮轉介患者到有條件的單位進行變異分析；仍評級為 VUS時；需交待不確定性以及后續再分析升級/降級的可能性；再次交待不同檢測的陰性報告的殘余風險；即無法完全排除該病及其他遺傳病的可能性。（強推薦）
推薦意見6：
在多數情況下，MLPA 報告的DMD基因多個外顯子缺失/重復、NGS報告的DMD基因致病或可能致病變異，可結合臨床表現及家族史作為診斷依據；需警惕MLPA報告的單外顯子缺失、DMD基因包含第1或第79外顯子以及非編碼區的重復、甚至于DMD基因內的大片段缺失/重復也存在“不致病”的情況，應結合具體的臨床表現和家族史進行咨詢。（強推薦）
推薦意見7：
基因型與表型的相關性主要取決于蛋白表達水平及不同轉錄本的影響：“閱讀框法則”有助于鑒別DMD和BMD；中樞神經系統中DMD轉錄本（如Dp71、Dp140）的表達缺失將增加認知障礙的風險。上述判斷存在不準確性，需結合具體的臨床表現進行咨詢。（強推薦）
推薦意見8：
男性幾乎完全外顯；女性外顯率可變，且與X染色體失活（XCI）是否偏倚有關。外周血樣檢測的XCI狀態可能與肌肉組織不一致。若女性出現類似于男性患者的表型，需考慮X染色體數目/結構異常合并DMD基因變異等情況。（強推薦）
推薦意見9：
生育過男性患者的母親，即使其外周血未檢測到DMD基因變異，也可能存在生殖腺嵌合，再次懷孕時仍需接受產前診斷，尤其是連續生育多名患者的女性，若連鎖分析證實致病變異來自同一條母源X染色體，則可進行植入前遺傳學檢測（PGT）。（強推薦）
推薦意見10：
若先證者已明確基因診斷，應為其家族中的女性攜帶者提供產前診斷或PGT；若先證者基因診斷不明確但臨床診斷確立，可考慮通過連鎖分析評估其家族中的高風險女性是否為攜帶者；若為攜帶者提供連鎖分析間接產前診斷或 PGT，需明確告知存在的不確定性和風險。（強推薦）
圖１ DMD相關肌營養不良病檢測前后遺傳咨詢的流程圖
注：①：檢測前；②檢測后。
參考文獻
單基因病攜帶者篩查遺傳咨詢共識專家組等. DMD相關肌營養不良病的遺傳咨詢專家共識. 中華醫學遺傳學雜志，2024，41(6):651-660.
往期回顧
