急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia ，AML)是一種高度異質性的造血系統惡性腫瘤，其特征是骨髓干細胞的遺傳學異常，導致骨髓中原始粒細胞的分化停滯和積累。診斷時白血病細胞的多種基因變異是世界衛生組織AML分類的主要依據，并具有重要的預后意義。數十年來，AML的治療一直是基于傳統的阿糖胞苷聯合柔紅霉素的7+3治療方案。隨著越來越多新的靶藥出現，AML的治療已逐步從傳統的聯合化療、移植的治療模式步入個體化精準治療的新時代，因此，對新確診AML和復發時進行全面的分子分型以選擇最佳治療方案變得越來越重要。本文通過2個臨床病例來介紹AML治療的最新進展，并就如何將其有效地應用于臨床實踐提出建議。
臨床案例 一
72歲，女性，全血細胞減少并伴有外周血原始細胞增多、漸進性疲勞和呼吸短促。她有充血性心力衰竭、高膽固醇血癥和糖尿病的病史；沒有接受過化療或放療；沒有已知的血液病病史；骨髓活檢顯示54%的原始幼粒細胞，臨床診斷為AML。核型正常，下一代測序（next generation sequencing, NGS）檢出NPM1和DNMT3A基因突變。
由于患者年齡較大，且存在并發癥，不適合強化化療。2018年FDA批準Venetoclax與阿扎胞苷或地西他濱或HMA聯合用于治療不適合強化化療的新診斷AML患者或≥75歲的老年AML患者。研究顯示，NPM1突變患者對Venetoclax聯合阿糖胞苷的應答率較高，CR/CRi為 89%，因此，給予維奈托克聯合阿糖胞苷藥物治療。患者第1至7天使用低劑量的阿糖胞苷和Venetoclax聯合治療。第一個治療周期后，達到形態學無白血病狀態(morphologic leukemia-free state, MLFS)，但出現了持續的中性粒細胞減少(絕對中性粒細胞計數：0.3×109/L)和血小板減少(血小板計數：53×109/L)。
Venetoclax聯合化療方案最常見的副作用是胃腸道癥狀、疲勞和中性粒細胞減少癥。粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）可以幫助增強中性粒細胞的恢復，特別是在MRD陰性緩解后。因此，患者停用Venetoclax 12天后使用G-CSF，中性粒細胞計數恢復到0.8×109/L，血小板恢復到76×109/L。之后繼續Venetoclax治療，將藥物持續時間改為每周期1 - 21天。患者在第2周期治療后完全緩解(complete remission, CR)，血液學完全恢復。在第4周期治療后，流式細胞術檢測微小殘留病（measurable residual disease ，MRD）陰性。在第8周期，骨髓評估持續緩解，中性粒細胞減少癥復發，遂將Venetoclax的持續時間縮短至每周期14天。截止發文前患者正在接受第22個治療周期，仍處于長期的MRD陰性CR，偶爾使用G-CSF，不需要輸血，生活質量良好，治療的副作用可以忍受。
臨床案例 二
男性，61歲，無明確既往病史，血小板和中性粒細胞減少，診斷為骨髓增生異常綜合征伴原始細胞增多（myelodysplastic syndrome with excess blasts ，MDS-EB）。骨髓活檢顯示骨髓細胞發育不良，原始細胞7%。核型顯示8號染色體三體，NGS檢出ASXL1和IDH1基因突變。根據修訂的國際預后評分系統(IPSS-R)，患者被歸類為高危疾病，開始接受標準劑量的阿扎胞苷治療。經過6個月治療，患者的血液學指標未見改善。骨髓活檢顯示原始細胞24%，提示疾病進展為AML，并伴有8號染色體三體，以及ASXL1和IDH1基因突變。
2017年8月，FDA批準CPX-351(Vyxeos)用于治療繼發(治療相關)和伴有MDS相關細胞遺傳學異常(MRC)的急性髓系白血病。該患者是MDS進展為AML即繼發性AML，遂改用CPX-351治療。在第1、3、5天分別接受CPX-351誘導治療。第一個周期后，原始幼稚細胞計數下降到11%，伴有粘膜炎和中性粒細胞減少性發熱。第二個CPX-351療程后，患者獲得CR伴血細胞不完全恢復(incomplete hematological recovery, CRi)，原始細胞3%，持續的血小板減少癥，隨后患者接受非親屬供者的異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)。病人在移植后早期沒有出現嚴重并發癥，只有輕微的類固醇反應性移植物抗宿主病。
然而，在術后9個月的常規隨訪中，患者外周血涂片原始細胞過多，骨髓活檢證實復發，原始細胞17%伴8號染色體三體。NGS檢出IDH1 R132H和ASXL1突變，與初診MDS時相同，未檢出NPM1和FLT3突變。
2018年7月，FDA批準Ivosidenib用于治療IDH1突變的復發/難治AML患者，因此患者開始接受ivosidenib治療。在第一個治療周期，患者白細胞計數上升至34×109/L(中性粒細胞為主)，沒有出現分化綜合征(differentiation syndrome, DS)的跡象或癥狀。給予羥基脲后WBC降至10×109 /L以下。第1周期治療結束時，骨髓活檢顯示原始細胞減少至12%。第46天，病人因發熱、呼吸短促和彌漫性肺部浸潤入院，立即給予地塞米松、利尿劑和廣譜抗生素，WBC保持在25×109 /L以下，肌酐增至1.6 mg/dL。使用類固醇后病情迅速好轉，期間未中斷Ivosidenib治療。Ivosidenib治療第2周期結束時，骨髓活檢證實為CR，仍可檢出8號染色體三體和IDH1、ASXL1突變。
總結與展望
目前，AML治療領域的發展迅速，也為患者預后的改善帶來了新的希望。急性髓細胞白血病的分子分型不僅能輔助疾病診斷和預后評估，還能為新確診和復發患者提供直接的治療指導。然而，對于那些具有不良預后特征的患者如繼發性AML、復雜核型、TP53突變或MECMO重排AML等，如何進一步改善這類AML患者的預后仍存在許多挑戰。隨著分子生物學領域的進展，以及對白血病分子生物學、細胞遺傳學、免疫調節等機制研究的不斷深入，各種基于不同機制的AML新藥不斷涌現，將有望進一步提高AML的療效，使更多的患者獲得生存獲益。
參考文獻
Richard-Carpentier Guillaume, et al. Single-agent and combination biologics in acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2019: 548-556.
