基因檢測技術的進步正在對臨床產生重大影響。基因測序帶來了更豐富的檢測手段，但也增加了不確定性，其中許多結果可能對一個人或一個家庭的多個成員產生影響。隨著測序速度和準確性的提高，以及大眾對基因檢測技術的認識理解，基因檢測診斷越來越多地影響著臨床決策與診斷方案。基因檢測正對醫學遺傳學的發展產生著重大影響。本文給大家介紹2019年發表于Clinical Science雜志的一篇綜述：“Recent developments in genetic/genomic medicine”。
新的疾病候選基因的發現對診斷的影響： 基因檢測技術已成為一個強大的診斷工具。例如：Deciphering Developmental Disorders項目招募了1133個進行了各種檢測后仍未能夠確診疾病的患者家庭，在進行了外顯子測序后，有40%的患者得到確診（表1）。 表 1 通過外顯子測序檢測致病突變確診的患者人數 基因檢測技術作為臨床診斷手段，對臨床治療方案也有重要的指導意義。有案例表明：一名年輕女性從童年開始就存在感官方面的疾病，隨后開始出現癲癇發作，并且病情不斷加重，以至需要在重癥監護下生活。在嘗試了各種治療方案后，最后進行了外顯子測序分析，并診斷為吡哆醇依賴性癲癇。此類癲癇通常會在生命的最初幾個月內發作，因此這一病情在之前沒有被確診。基于這一診斷結果，她開始用吡哆醇(維生素B6)治療，而且取得了很好的治療效果，戒掉了所有的抗癲癇藥物，并能夠恢復正常生活。 故事鏈接：https://wessexahsn.org.uk/videos/show/228 檢測敏感性提高帶來的負面效應：增加了檢測臨床意義的不確定性 通過基因組測序檢測到的變異會導致患罕見疾病的概率降低。例如，千人基因組計劃研究結果表明，通常人類基因組與參考基因組有410-500萬個位點不同（表2）。這些變異中大多數都是完全良性的，有些可能會對各種常見疾病產生微小的影響，極少數可能會在個人或其子女中導致嚴重的疾病。 表 2 不同人群個人基因組中變異分類統計 不同的遺傳學實驗室對相同變異的解釋也有相當大的差異。一項研究比較了9個遺傳學實驗室的變異分類：在使用相同指南的前提下，所有實驗室對變異解讀結果一致的僅占34%，解讀結果完全不同的變異達到22%，以至于得出了不同的醫療干預措施的結果（圖1）。 圖 1 不同實驗室對變異解讀結果的一致性 因此，在評估變異導致的疾病時，考慮臨床情況是否符合非常重要，不正確(或不確定)的解釋會對患者及其家庭產生很大的影響。下面舉一個臨床案例：一名十幾歲男孩的猝死被歸因于長QT綜合征，在此基礎上，活著的弟弟也被診斷為長QT綜合征。這位健在的弟弟植入了植入式心律轉復除顫器。同時，通過基因檢測，超過24名親屬被診斷為長QT綜合征，但他們臨床表現都正常。然而，對樣本尸檢發現，死亡的男孩具有與長QT綜合征不一致的心臟特征，并且也沒有在更多的家族成員中發現KCNQ1基因突變。結果發現在DES基因中有一個明顯的致病變異，而DES基因是一個與心肌病相關的基因。 和患者溝通的不確定性 檢測敏感性提高意味著可能檢測到更多的變異，其中有很多與患者臨床表現無關的變異，但可能在其他方面影響他們的健康，如何處理這些信息成了一個必須面對的難題。2013年，美國醫學遺傳學和基因組學學會(ACMG)建議，在進行臨床測序時，應檢測并報告56個“醫學上可操作”的相關基因中的致病突變，在有預防措施或治療的前提下，通過診斷致病突變來改善健康，造福患者及其家庭。然而，這些建議具有爭議，主要爭論集中在患者是否有權選擇不知道這些信息。此外，什么是“醫學上可操作”的調查結果，以及在沒有相關疾病的表型或家族史的情況下，這種調查結果的預期價值如何，還有待充分解決。 基因檢測技術的發展 臨床遺傳學的關鍵貢獻在于為嚴重的醫學問題提供事后解釋，而不是實時影響治療決策。例如，一項對278名嬰兒的調查研究顯示，36.7%的嬰兒接受了基因測序，其中52%的診斷和醫療管理因此受到影響。類似地，基因檢測正在對癌癥的治療產生影響，在許多情況下，檢測可以通過識別可能對特定療法有影響的基因變異來幫助指導治療。 各種基因檢測應用對臨床醫學及人們的生活產生巨大影響： 藥物基因組學 中國互聯網企業100強榜單主要參考互聯網企業年度發展數據，評價指標既覆蓋收入、利潤、人力資本等財務指標，也覆蓋流量、活躍用戶數等業務指標。 產前遺傳學 基因檢測在產前檢測的應用也越來越廣泛，部分原因是無創產前檢測和診斷的發展，使產前檢測更加方便且風險更低。但是，在倫理問題上也對人們造成了一定的壓力。 醫療健康 基因檢測的選擇越來越多，對快速結果的期望越來越高，這意味著檢測服務正從科研領域被逐步推向醫學應用。例如：很多患有卵巢癌的女性將進行BRCA基因的變異檢測。基因檢測作為對臨床檢測結果的補充，可為家庭成員提供檢測和監測。 直接面向消費者的基因檢測 隨著基因檢測在臨床中的推廣應用，在社會人群中，對基因檢測的認識也在增加。直接面向消費者的基因檢測聲稱可以對血統、營養、運動能力和兒童天賦等多種問題提供見解，但是目前不在臨床監管范圍之內，導致許多直接面向消費者的檢測結果不夠全面。 遺傳信息與家庭的關系 遺傳信息與家庭之間的隱私問題一直存在爭議：如何尊重患者個人隱私的同時確保其近親能夠獲得可能與其自身健康相關的信息。針對這一問題，臨床指導中越來越多地采取基因信息應該對家庭保密，而不是對個人保密的措施。調查顯示，有51%的受訪者接受未經同意與親屬分享患者遺傳信息，49%的受訪者則不接受。 遺傳病的治療 遺傳學和基因組學最近最令人興奮的發展之一是對遺傳疾病的治療前景。基因療法、小分子修飾等多種基因療法正逐步完善并應用于臨床治療，但是技術、費用等問題仍然有待解決。此外，基因技術也對生殖領域產生了重大影響，植入前基因檢測的應用為受遺傳病影響的家庭提供了新的選擇。 結論 基因測序技術對遺傳醫學與臨床診斷具有重要意義，但我們目前仍處在一個初期階段。我們現在可以做出罕見疾病的診斷，將世界各地的不同家庭聯系起來，但通常對這種疾病對未來的影響卻知之甚少。基因檢測已經在臨床中得到廣泛應用，而健康人群也正越來越多地進行遺傳信息檢測以圖改善生活，這對于基因檢測與遺傳醫學是一個機遇，同時也是挑戰。總之，基因檢測的引入對臨床醫學產生了巨大影響，但也提出了需要進一步研究和討論的各種問題，以幫助我們最大限度地發揮基因檢測在醫學遺傳學的潛在優勢，同時最大限度地減少可能帶來的危害。 參考文獻 [1] Horton, Rachel H, Lucassen, Anneke M. Recent developments in genetic/genomic medicine[J]. Clinical Science, 2019, 133(5):697-708.
