近日，在Asian Cardiovasc Thorac Ann學術期刊上發表了題為“Thoracic aortic aneurysm gene dictionary”的綜述，該綜述主要介紹了迄今為止所報道的與綜合征型和非綜合征型胸主動脈瘤/夾層相關的30多個基因。涉及的致病基因及特異性變異有助于預測疾病表型，包括發病年齡、早發夾層（直徑<5 cm）風險以及其他心血管和系統性表現的風險。這種遺傳學“詞典”已經成為臨床現實，使我們可以根據明確的致病突變對相當大比例的胸主動脈瘤/夾層（TAAD）患者進行個性化護理。TAAD患者的廣泛基因測序，對迅速擴大該詞典以及最終為每名患者提供真正個性化的護理至關重要。 名詞縮寫 AAA：腹主動脈瘤；AAT：家族性胸主動脈瘤；AD：常染色體顯性遺傳；AOVD：主動脈瓣疾病；AR：常染色體隱性遺傳；ARD：主動脈根部擴張；AVM：動靜脈畸形；BAV：二葉主動脈瓣；CAD：冠狀動脈疾病；CTD：結締組織病；CVD：腦血管病；ECM：細胞外基質；EDS：Ehlers-Danlos綜合征；FTAA：家族性胸主動脈瘤；FTAAD：家族性胸主動脈瘤和/或夾層；HHT：遺傳性出血性毛細血管擴張癥；IA：顱內動脈瘤；JP：青少年息肉病；LDS：Loeys-Dietz綜合征；MFS：馬凡綜合征；MYMY：煙霧病；OMIM：在線人類孟德爾遺傳數據庫；PDA：動脈導管未閉；SMC：平滑肌細胞；SVAS：瓣膜上主動脈狹窄；TGF：轉化生長因子；TAA：胸主動脈瘤；TAAD：胸主動脈瘤和/或夾層；TGF-β：轉化生長因子-β；TGFBR：TGF-β受體；XLD：X-連鎖顯性遺傳。 背景介紹 胸主動脈瘤（TAA）影響約1%的普通人群，通常表現為臨床無癥狀，但進展性增大直至破裂或夾層發生。治療的目標是通過預防性外科修復來阻止這些潛在的致命并發癥，從而使預期壽命恢復正常。由于TAAD的主要危險因素包括高血壓、二葉主動脈瓣、遺傳傾向和/或陽性家族史，了解TAAD的遺傳學對于提高我們鑒別和危險分層患者的能力至關重要。自20世紀90年代以來，已發現超過30個基因上的變異與TAAD相關（表1）。這些基因通常編碼細胞外基質、轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路或血管平滑肌細胞收縮單位的成分。 表1. 與綜合征型和非綜合征型胸主動脈瘤和/或夾層相關的基因、相關血管特征和擇期手術干預的大小標準。 胸主動脈瘤/夾層的分型 根據主動脈以外臨床表現的存在與否，傳統上可將TAAD分為綜合征型和非綜合征型TAAD。而基于是否存在其他受累家庭成員，非綜合征型TAAD可進一步分為家族性TAAD和散發性TAAD。約20%的非綜合征型TAAD患者至少有1名受累的一級家庭成員，盡管這可能被低估，因為并非所有家庭成員都進行了常規成像檢查。雖然這一廣泛的臨床分類有助于鑒別TAAD及相關主動脈外臨床表現風險增加的患者和親屬，但這些傳統的TAAD分類包含明顯的異質性表現。越來越清楚的是，我們必須通過致病基因和特異性遺傳變異來理解和分類TAAD。 綜合征型胸主動脈瘤/夾層 綜合征型TAAD包括馬凡綜合征（MFS）、Loeys-Dietz綜合征（LDS）和Ehlers-Danlos綜合征（EDS）。受累患者常累及心血管、肌肉骨骼、眼部、皮膚、表皮和其他系統。對這些患者進行基因檢測通常可以證實綜合征型TAAD的臨床診斷。致病基因以及特異性遺傳變異與不同的疾病表現相關。 非綜合征型家族性胸主動脈瘤/夾層 非綜合征型家族性TAAD包括20%的孤立性TAAD患者，這些患者至少有1名受累的一級家庭成員。家族性TAAD通常出現在年齡較小和動脈瘤生長速度較快的情況下，表明與散發性TAAD相比致命性增加。臨床上，這些患者可以根據其陽性家族史和隨后的影像學篩查來確診。基因檢測可以幫助預測并發癥的風險，然而只有大約30%的人發現了致病變異。 非綜合征型散發性胸主動脈瘤/夾層 非綜合征型散發性TAAD包括患有孤立的TAAD但無任何一級家族成員受累的個體。一些基因上的變異與散發性TAAD相關。攜帶致病變異的病例在發生夾層時更年輕。TAAD基因上的有害拷貝數變異，和KIF6、LRP1、ULK4 及包含有害拷貝數變異在內的其他基因上的其他變異，都與TAAD的風險相關。 構建胸主動脈瘤/夾層的遺傳學詞典 研究人員已證實了30多個與TAAD風險相關的基因。然而，我們必須超越單基因TAAD，去尋求能夠理解TAAD的多因素機制，包括多基因因素和環境因素。TAAD的遺傳學詞典是一種臨床現實。我們現在可以根據明確的致病突變對相當大比例的TAAD患者進行個性化護理。這本迅速擴充的詞典每年都會更新一次，增加一些新基因，并發表于《主動脈》雜志上。然而，這項任務遠未完成。完成理想的遺傳學詞典將真正地使我們能夠對每名患者進行個性化護理。 臨床意義 自2012年以來，我們獲得了耶魯大學主動脈研究所600多名患者的全外顯子組測序（WES）數據。基于此，我們已經在一組TAAD易感基因組合中鑒別出了（可能）致病突變，以及許多臨床意義未明變異（VUS）（詳見圖1以了解已知TAAD風險基因中鑒定出的變異頻率分布）。基因檢測的診斷率在不同研究中從3%到37%不等，這取決于所使用的TAAD基因組合、VUS的包含情況和患者隊列。然而，當鑒定出新變異時，WES允許對WES數據進行追溯性再分析。基因檢測結果通常會影響手術的決定，特別是那些與早發夾層（直徑<5 cm）風險增加相關的變異（圖2）。此外，利用WES鑒定出患者的潛在突變，就可以通過簡單、廉價的Sanger測序對其家庭成員進行檢測。有共同致病基因的家庭成員將接受連續的主動脈監測。WES數據對于未來發現新的致病突變或變異也至關重要。因此，我們提倡對所有TAAD患者都進行基因檢測。 最后，還需要一些其他篩查工具來鑒別那些有TAAD風險的個體，其中大多數都缺乏主動脈外臨床表現和已知的TAAD家族史。我們正在努力驗證此前的工作，結果顯示，“RNA標記（RNA signature）”血液檢測診斷TAA的準確率為80%（圖3）。通過血液檢測對普通人群進行TAA篩查的可能性，使我們可以發現這個原本無聲的殺手，從而徹底改變主動脈治療。 圖1. 基于耶魯大學主動脈研究所常規基因檢測項目中的胸主動脈瘤/夾層相關基因的遺傳缺陷的頻率分布。 圖2. 預防性外科干預的升主動脈尺寸（數據來源于表1）。 圖3. 胸主動脈瘤的RNA標記試驗。（a）在層次聚類圖中，每條垂線代表一名患者，每條水平線代表一個RNA。在網格中，綠色表示低表達，紅色表示過度表達。注意過度表達和低表達如何聚集，取決于臨床表型。（b）如果所有的綠色都在一起，所有的紅色都在一起，則該檢測的準確度將是100%。結果表明，總體準確度>82%。 參考文獻：Stefanie R, Mohammad A Z, Bulat A Z, et al. Thoracic aortic aneurysm gene dictionary. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2020 Jul 20.
