抗血小板藥物——氯吡格雷
急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)后，血栓事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高。動(dòng)脈血栓形成的基礎(chǔ)涉及血小板的活化和聚集。因此，抗血小板治療對于預(yù)防PCI術(shù)后血栓事件的發(fā)生至關(guān)重要。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑(如氯吡格雷或替格瑞洛)，是PCI術(shù)后患者接受抗血小板治療的基本和常規(guī)的用藥方案，可以降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)指南推薦替格瑞洛作為首選，當(dāng)替格瑞洛不可用時(shí)推薦氯吡格雷。然而，在臨床上，由于替格瑞洛的禁忌癥、副作用或其他臨床因素，首選的抗血小板藥物還是氯吡格雷。
氯吡格雷只有在體內(nèi)被藥物代謝酶（如CYP2C19）代謝成活性代謝產(chǎn)物后，才能抑制血小板聚集，但個(gè)體差異較大。一部分患者在抗血小板治療期間會(huì)出現(xiàn)殘留的高血小板反應(yīng)性（high platelet reactivity, HPR），而HPR與血栓形成事件顯著相關(guān)。使用抗血小板藥物治療后出現(xiàn)HPR殘留的主要影響因素之一是CYP2C19基因多態(tài)性，可以影響氯吡格雷代謝過程。CYP2C19功能喪失(loss-of-function, LOF)等位基因(CYP2C19 *2和CYP2C19 *3)與氯吡格雷代謝效率低、抗血小板作用降低有關(guān)[1]。
藥物代謝酶基因——CYP2C19
CYP2C19參與氯吡格雷、S-美芬妥英、奧美拉唑、伏立康唑、安定、去甲安定等藥物的代謝。CYP2C19遺傳變異可導(dǎo)致酶活性的個(gè)體差異，使人群出現(xiàn)超快代謝者（ultrarapid metabolizer，UM）、廣泛代謝者（extensive metabolizer，EM）、中間代謝者（intermediate metabolizer，IM）和慢代謝者（poor metabolizer，PM）4種表型。CYP2C19基因多態(tài)性的分布存在明顯的種族和地區(qū)差異。CYP2C19 *2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19 *3（rs4986893，c.636G>A）是中國人群中存在的2種導(dǎo)致CYP2C19酶缺陷的主要等位基因[2]。CYP2C19 *2等位基因，在白人和黑人人群中占大約15%，在亞洲人群中占29-35%。
基于CYP2C19基因分型的抗血小板個(gè)體化治療對PCI術(shù)后患者血小板功能的影響
在以往的臨床研究中，基于CYP2C19基因分型確定最佳抗血小板治療方案方面的結(jié)論并不一致。例如，POPular Genetics研究[3]（NCT01761786）納入2488例PCI術(shù)后患者，標(biāo)準(zhǔn)治療組采用指南推薦的替格瑞洛/普拉格雷治療12個(gè)月，基因型指導(dǎo)組中攜帶CYP2C19 LOF的患者接受替格瑞洛/普拉格雷進(jìn)行治療，未攜帶者接受氯吡格雷治療。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，基因型指導(dǎo)組患者PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生全因死亡、心肌梗死、明確支架內(nèi)血栓形成、卒中或大出血的風(fēng)險(xiǎn)并未升高（5.1% vs.5.9%，非劣性檢驗(yàn)，p<0.001），且基因型指導(dǎo)組比標(biāo)準(zhǔn)治療組患者的出血風(fēng)險(xiǎn)更低（9.8% vs.12.5%；P = 0.04）。而TAILOR PCI研究[4]（NCT01742117）結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，基因型指導(dǎo)組的主要復(fù)合終點(diǎn)事件并沒有顯著降低。
而基于中國人群的研究中，Zhang等[1]納入了1063例中國ACS患者，在CYP2C19基因分型基礎(chǔ)上給予患者抗血小板個(gè)體化治療，并采用血栓彈力圖(TEG)評估血小板反應(yīng)性。根據(jù)臨床特征，分為傳統(tǒng)抗血小板治療組(CA)和個(gè)體化抗血小板治療組(IA)。IA組中，CYP2C19 EMs占51.0%，IMs占36.4%，PMs占12.6%，這與CYP2C19 *2或CYP2C19 *3等位基因突變率的既往研究報(bào)道類似。研究具體結(jié)果如下：
（1）IA組MAADP>47 mm(血栓形成高風(fēng)險(xiǎn))患者的比例(29.6%)明顯低于CA組(38.1%)。IA組MAADP≤31 mm(出血高風(fēng)險(xiǎn))患者比例(31.0%)明顯高于CA組(21.3%) (p<0.001)。這些結(jié)果提示，IA組ACS患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較低，但出血風(fēng)險(xiǎn)較高(見圖1)。
圖1 CA組與IA組MAADP值的比較
（2）PMs患者中MAADP>47 mm的比例顯著低于EMs組，MAADP≤31 mm的比例顯著高于EMs組(p<0.001)。這些結(jié)果提示，具有兩個(gè)LOF等位基因的ACS患者經(jīng)替格瑞洛治療后血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較低，但出血的風(fēng)險(xiǎn)較高(見圖2)。
圖2 IA組三種代謝類型MAADP值的比較
綜上所述，與常規(guī)療法相比，基于CYP2C19基因分型的抗血小板個(gè)體化治療可降低PCI術(shù)后ACS患者HPR的發(fā)生率。因此，通過服用雙倍劑量的氯吡格雷，CYP2C19 LOF等位基因患者可以克服氯吡格雷與LOF等位基因相關(guān)聯(lián)的功能降低而又不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，這對于PCI術(shù)后ACS患者抗血小板治療的管理具有指導(dǎo)意義。
氯吡格雷個(gè)體化用藥基因檢測
氯吡格雷是一種前體藥物，只有通過機(jī)體代謝才會(huì)產(chǎn)生具有活性的抗血小板代謝產(chǎn)物，而位于肝臟中的CYP2C19酶在其代謝過程中起重要作用。CYP2C19的不同基因型影響其編碼酶的活性及氯吡格雷的代謝速率，進(jìn)而影響療效及副作用。
檢測內(nèi)容如下表：
參考文獻(xiàn)：
[1] Min Zhang, et al. (2020). Effects of individualized antiplatelet therapy, based on CYP2C19 genotyping, on platelet function in patients underwent percutaneous coronary intervention. Perfusion.
[2] 藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南(試行). 2015.
[3] Claassens, D.M.F., et al. (2019). A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N. Engl. J. Med. 381, 1621–1631.
[4] Pereira, N.L., et al. (2020). Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection versus Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes after Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA 324, 761–771.
[5] https://www.pharmgkb.org/.
往期回顧：
精準(zhǔn)用藥專欄│他汀類降脂藥的個(gè)體化治療
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